ALSに対するG-CSFの運動ニューロン保護作用の解明と髄腔内持続投与療法の開発

阐明G-CSF对运动神经元对ALS的保护作用并开发连续鞘内给药疗法

• 批准号: 21591088
• 负责人: 山崎 亮
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21591088/
• 关键词: ALS; G-CSF; 変異SOD1遺伝子導入マウス

申請者らは、ALS患者において髄液中のG-CSFが有意に上昇していることを見出し、ALS患者剖検群では、G-CSFが病変部の反応性アストロサイトの細胞体で強発現すること、培養細胞実験でのG-CSFの神経防御作用を報告してきた。本年度は、ALSモデルマウスであるmSOD1^<G93A>マウスに対するG-CSFの髄腔内投与による治療効果・副作用の検討を行った。mSOD1^<G93A>遺伝子導入マウスおよび対照(生理食塩水投与)群に対し、G-CSFを100μg/kg、生後10週より死亡まで連日皮下投与を行ったところ、G-CSF投与群:141.3±7.1日、対照群:133.7±8.1日と、その延命効果を明らかにすることができた。mSOD1^<G93A>マウスでは、無症状時期である生後12から14週の時点で、大径有髄線維数の減少が始まるが、G-CSF投与によりその減少速度が抑制されていることから、G-CSFは発症以前よりその進行を抑制しうると考えられた。さらに、NSC34培養細胞を用いた実験では、G-CSFは濃度依存性にその神経保護効果を有することが示された。G-CSF投与による副作用の検証では、G-CSFをマウスに5日間連続皮下投与した場合、白血球10,700/μlから18,100/μlと白血球数の増加を認め、さらに肝・脾腫の状態を呈していた。異常白血球の出現など白血病の発症は見られなかった。また、G-CSFには抗アポトーシス作用以外に血管増性作用が知られており、病理学的検索では、G-CSF皮下投与マウス脊髄では、抗lamin抗体陽性の血管の増生効果が示され、さらに一部には、新生細胞のマーカーであるnestin陽性細胞の出現を認めていた。

The applicant reported an intentional increase in G-CSF in the serum of ALS patients, a strong presence of G-CSF in the cell body of ALS patients, and a neuroprotective effect of G-CSF in cultured cells. This year, we will discuss the therapeutic effects <G93A>and side effects of ALS by intra-cavity administration of G-CSF. mSOD1 gene <G93A>was introduced into the control group, G-CSF was 100μg/kg, 10 weeks after birth, and subcutaneous administration was 141.3±7.1 days. mSOD1^<G93A>In this paper, NSC34 cultured cells were used to investigate the effect of G-CSF on the concentration dependence of neuroprotection. The symptoms of side effects of G-CSF administration were also observed. When G-CSF was administered subcutaneously continuously during the day, the number of white blood cells increased from 10,700/μl to 18,100/μ l, and the liver and spleen swelling status increased. Abnormal white blood cells appear, leukemia develops, and the disease is not diagnosed. In addition to the anti-lamin effect, the angiogenic effect of G-CSF was detected. Pathological evidence showed that G-CSF was subcutaneously injected into the spinal cord. The growth of anti-lamin antibody-positive vessels was observed. In some cases, the appearance of nestin-positive cells was detected.

项目成果

G-CSF PROTECTS NEURONS THROUGH THE ACTIVATION OF MICROGLIAIN THE MUTANT SOD1 TRANSGENIC ALS MODEL MICE

G-CSF 通过激活突变 SOD1 转基因 ALS 模型小鼠的小胶质细胞来保护神经元

• 发表时间: 2009
• 作者: Yamazaki Y;Matsubara T;Takahashi T;Kurashige T;Dohi E;Hiji M;NaganoY;Yamawaki T;Matsumoto M.;山崎亮
• 通讯作者: 山崎亮

変異SOD1トランスジェニックマウスにおけるミクログリア機能障害

突变型 SOD1 转基因小鼠的小胶质细胞功能障碍

• 发表时间: 2009
• 作者: 山崎亮;福永真実;立石貴久;田中正人;菊池仁志;大八木保政;吉良潤一
• 通讯作者: 吉良潤一

Granulocyte-colony stimulating factor protects neurons through the activation of microglia in the mutant superoxide dismutase 1 transgenic ALS model mice

粒细胞集落刺激因子通过激活突变超氧化物歧化酶1转基因ALS模型小鼠的小胶质细胞保护神经元

• 发表时间: 2009
• 作者: Kozuki M;Kurata T;Miyazaki K;Morimoto N;Ohta Y;Ikeda Y;Abe K;山崎亮
• 通讯作者: 山崎亮

変異SOD1トランスジェニックマウスにおける末梢神経障害とミクログリアの反応

突变型 SOD1 转基因小鼠的周围神经病变和小胶质细胞反应

• 发表时间: 2009
• 作者: Sugiyama Y;Yagita Y;Sasaki T;et.al.;Inoue H.;山崎亮
• 通讯作者: 山崎亮