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抗ヒスタミン薬治療抵抗性慢性蕁麻疹におけるIL-1βを起点とする炎症病態の解明

阐明对抗组胺治疗耐药的慢性荨麻疹中源自 IL-1β 的炎症病理学

基本信息

批准号：
21591455
负责人：
岩澤真理
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21591455/
关键词：
皮膚科学炎症 IL-1β NLRP3 インフラマソーム IL-17

项目摘要

本研究はNLRP3疾患関連変異体を導入した肥満細胞を移入した家族性寒冷蕁麻疹モデルマウスで確認される好中球性炎症の惹起と血管透過性亢進の機構を明らかにするとともに、同様の知見が抗ヒスタミン薬治療抵抗性の慢性蕁麻疹患者において確認されるかを検証することを目的とした。ヒトの自己炎症性疾患患者で認められるNLRP3疾患関連変異体と同一の部位に遺伝子変異を導入したマウスNLRP3変異体を発現する肥満細胞をIL-17欠損マウスへ移入した際には,好中球遊走や血管透過性が確認されないことから,この反応にはIL-17が関与すると示唆された。しかし,NLRP3疾患関連変異体の発現に伴い細胞死が誘導されるため,細胞は徐々にIL-1βの産生能を失い,実験の再現性が乏しかった。この問題を克服するため,テトラサイクリン添加によりNLRP3遺伝子の発現が誘導される細胞を樹立し検討を行ったが,好中球遊走や血管透過性を引き起こしているものが,IL-1βに依存するのか,細胞死によるものであるのかを評価する必要があると感じた。これに対しては,前駆体IL-1βを恒常発現する細胞を更に樹立し,NLRP3疾患関連変異体の遺伝子誘導に伴い,IL-1βの活性化を認める細胞と細胞死のみを認める細胞とに分けて,検証を継続する予定である。一方,皮膚生検組織を用いて,前駆体および活性型IL-1βに対する抗体を用いて免疫染色を行い,真皮の肥満細胞とともに真皮毛細血管周囲にIL-1βが染色されることを確認した。これらが好中球遊走を伴った疾患特異的な現象であるのかを,現在さらに解析中である。

This study aims to identify mechanisms for the initiation and development of vascular permeability in patients with familial cold urticaria associated with NLRP3 disease, and to identify mechanisms for the prevention and treatment of refractory chronic urticaria. Patients with inflammatory diseases recognize that NLRP3 is associated with different genes introduced into the same site, and that NLRP3 is associated with IL-17 deficiency in fat cells. NLRP3 disease-associated allogeneic development is accompanied by cell death induction, loss of IL-1β production, and lack of reproducibility. To overcome this problem, we need to investigate the induction of NLRP3 gene expression in cells, and to evaluate the role of IL-1β in cell proliferation and vascular permeability. In response, pro-IL-1β is constantly present in cells, and NLRP3 disease-related gene induction is associated with IL-1β activation, cell death, and cell differentiation. On the other hand, the expression of IL-1β was confirmed by immunostaining of the probodies and active IL-1β in the dermal tissue and by staining of the dermal fat cells and capillaries. The phenomenon of good ball swimming accompanied by disease is unique, and now it is analyzed.