モデルマウスによるミトコンドリア病の治療原理とその開発

线粒体疾病模型小鼠的治疗原理及进展

• 批准号: 21650102
• 负责人: 米川 博通
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21650102/
• 关键词: ミトコンドリア病; 疾患モデルマウス; mtDNA; コピー数; 遺伝子治療

ミトコンドリア病の1種に、ミトコンドリア内のゲノム(mtDNA)のコピー数の著しい減少によって起こるMitochondrial DNA (mtDNA) depletion syndromes (MDDS)と呼ばれる疾患がある。この疾患は、正常なmtDNAのコピー数が著しく減少するため起こる病気である。ミトコンドリアミオパシーを引き起こすMELAS、MERRF、CPEO等のミトコンドリア病は、異常なmtDNAと正常なmtDNAとが1個の細胞中に共存し、異常なmtDNAの増加により正常なmtDNAのコピー数が減少することで起きる。MDDSの発症機構を参考にすると、これらのミトコンドリア病の発症は、MDDS同様正常なmtDNAコピー数の減少によって生じると考えられる。本研究では、Mitoマウスと呼ばれるミトコンドリア病のモデルマウスを用いて、この仮説を証明するために企画した。Mitoマウス中のmtDNAの総コピー数を高める目的で、ミトコンドリア転写因子A(Tfam)を全身に強制発現したトランスジェニック(Tg)マウスを作製した結果、このマウスは細胞当たりのミトコンドリアの量が著しく増加していることが分った。そこで、このTgマウスとMitoマウスとを交配し、Mitoマウスが呈する様々な機能不全が回復しているか否かを観察した。その結果、mtDNAのコピー数が増加しているMitoマウス個体では、病態の著しい改善が見られた(Nishiyama, S, et al. BBRC 2010)。今後は、ミトコンドリア増加型Tgマウスと逆の表現型を持つと考えられるTfam遺伝子を破壊した遺伝子改変マウス(Tfam-KOマウス)を作製し、Mitoマウスと交配して、そのマウスの症状が悪化するか否かを明らかにして行く予定である。

The number of Mitochondrial DNA (mtDNA) deletions syndromes (MDDS) and the number of mitochondrial DNA deletions syndromes (MDDS) in the mitochondrial DNA genome are reduced. The number of normal mtDNA decreased. MELAS, MERRF, CPEO, etc. are all affected by abnormal mtDNA and normal mtDNA. One cell has blue shift, abnormal mtDNA increases, and normal mtDNA decreases. MDDS development mechanism reference, review and analysis of the development of MDDS and normal mtDNA reduction This study demonstrates the importance of the use of the word "Mito" in the design of a project. Mitochondrial DNA is produced under stress in the whole body, and the amount of mtDNA is increased. Mito, Mito As a result, mtDNA counts have increased and individuals have improved (Nishiyama, S, et al. BBRC 2010). In the future, we will continue to investigate the phenotype of Tg, Tfam-KO and Tfam-KO in order to control, Mito, mating and other symptoms.

项目成果

New evidence confirms that the mitochondrial bottleneck is generated without reduction of mitochondrial DNA content in early primordial germ cells of mice.

• DOI: 10.1371/journal.pgen.1000756
• 发表时间: 2009-12
• 期刊: PLoS genetics
• 影响因子: 4.5
• 作者: Cao L;Shitara H;Sugimoto M;Hayashi J;Abe K;Yonekawa H
• 通讯作者: Yonekawa H

卵子学

卵学

• 作者: Koichi Shimizu;設楽浩志
• 通讯作者: 設楽浩志

Over-expression of Tfam improves the mitochondrial disease phenotypes in a mouse model system

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.08.143
• 发表时间: 2010-10-08
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Nishiyama, Satoshi;Shitara, Hiroshi;Yonekawa, Hiromichi
• 通讯作者: Yonekawa, Hiromichi

Generation of trans-mitochondrial mito-mice by the introduction of a pathogenic G13997A mtDNA from highly metastatic lung carcinoma cells

• DOI: 10.1016/j.febslet.2010.07.048
• 发表时间: 2010-09-24
• 期刊: FEBS LETTERS
• 影响因子: 3.5
• 作者: Yokota, Mutsumi;Shitara, Hiroshi;Hayashi, Jun-Ichi
• 通讯作者: Hayashi, Jun-Ichi

Deletions and maternal age in mice

小鼠的缺失和母亲年龄

• 发表时间: 2010
• 作者: M. Hatakeyama;H. Kishi;Y. Kita;K. Imai;K. Nishio;S. Karasawa;Y. Masaike;S. Sakamoto;A. Sandhu;A. Tanimoto;T. Gomi;E. Kohda;M. Abeand H. Handa;南部篤;設楽浩志
• 通讯作者: 設楽浩志