cGMP-signalling via cGMP-dependent kinase I alpha (cGKI alpha) in growth cones counteracts repulsive axonal guidance cues

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Die Abwesenheit axonaler Regeneration nach Verletzungen wird vermutlich auch durch repulsive Wegfindungsfaktoren im adulten ZNS verursacht. Die Charakterisierung von molekularen Komponenten, die diese Faktoren neutralisieren oder ihnen entgegensteuern können, ist für das Verständnis der axonalen Regeneration von Interesse. Unsere neueren Untersuchungen zeigten, daß die cGMP-abhängige Signaltransduktion via der cGMP-abhängigen Kinase Ia (cGKIa) repulsiven axonalen Wegfindungssignalen entgegensteuern kann. So inhibiert die Aktivierung der cGKIa den durch Semaphorin 3A induzierten Kollaps von Wachstumskegeln. Diese in vitro Beobachtung wird durch unsere Analyse der Wegfindung von sensorischen Axonen im Rückenmark in cGKI-defizienten Mäusen unterstützt: sensorische Axone machen in der dorsalen Eingangszone des Rückenmarks Verzweigungsfehler. Das Hauptziel des geplanten Forschungsvorhabens besteht in der Charakterisierung von stromaufwärts und stromabwärts gelegenen Komponenten des Signaltransduktionsweges der cGKIa in Wachstumskegeln. Dazu sollen verschiedene in vitro Testsysteme verwendet, biochemische und histologische Studien an Mäusemutanten durchgeführt werden, die defizient für bestimmte Gene sind und als Aktivierungsziele für die cGKI in Betracht kommen. Diese Untersuchungen werden es uns vermutlich ermöglichen, Signaltransduktionsmechanismen zu identifizieren, die repulsiven axonalen Wegfindungsfaktoren entgegensteuern. Desweiteren wollen wir prüfen, ob die cGKIa neben Semaphorin 3A auch anderen repulsiven Signalen entgegenwirken kann. Diese Resultate sollen dann dazu genutzt werden, um den Signaltransduktionsweg der cGKIa in verletzten retinalen Ganglionzellaxonen, die als Modellsystem für axonale Regeneration dienen, zu untersuchen.