渦鞭毛藻由来の抗腫瘍性マクロリド・アンフィジノリドNならびに関連化合物の構造研究

本研究では、新しいタイプの抗癌剤リード化合物として期待されている渦鞭毛藻由来マクロリド、アンフィジノリドNおよびその関連化合物の絶対立体配置の解明を目的としている。いずれも手元にある化合物量が数mgに限られているため、立体化学の解析にはできる限りスペクトルデータの解析や計算化学等の非破壊な方法を用いることとしている。本年度は、昨年度推定したC-1～C-5、C-14～C-21、C-24～C-25の相対立体配置をもとに、アンフィジノリドNの全相対立体配置を帰属すべく、計算化学的手法を用いた配座探索ならびに最安定配座の検討を行った。先に述べたC-1～C-5、C-14～C-21、C-24～C-25および孤立して存在するC-7およびC-10の立体化学に関して、NMRスペクトルの解析から最も可能性の高いと考えられる相対立体配置をもつモデル化合物から順に、マクロモデルプログラムを用いた配座探索および構造最適化を行った。その結果、アンフィジノリドNの全相対立体配置の候補化合物を絞り込むことができた。さらに、昨年度絶対立体配置を明らかにしたアンフィジノリドQに関しても同様に配座解析を行った。その結果、大きく分けて3種類の安定配座が得られ、このうち最安定の配座は、原子間距離ならびに結合定数の算出から、昨年度NMRスペクトルより推定したアンフィジノリドQの安定配座に近いことが明らかとなった。また、JBCA法により帰属した配座のうち、マクロラクトン環中に存在する2つの配座の平衡状態にあると考えた部分は、実際には重なり形とねじれ形の中間、もしくは重なり形に近い配座であることが推定された。

本研究では、新しいタイプの抗癌剤リード化合物として期待されている渦鞭毛藻由来マクロリド、アンフィジノリドNおよびその関連化合物の絶対立体配置の解明を目的としている。いずれも手元にある化合物量が数mgに限られているため、立体化学の解析にはできる限りスペクトルデータの解析や計算化学等の非破壊な方法を用いることとしている。本年度は、昨年度推定したC-1～C-5、C-14～C-21、C-24～C-25の相対立体配置をもとに、アンフィジノリドNの全相対立体配置を帰属すべく、計算化学的手法を用いた配座探索ならびに最安定配座の検討を行った。先に述べたC-1～C-5、C-14～C-21、C-24～C-25および孤立して存在するC-7およびC-10の立体化学に関して、NMRスペクトルの解析から最も可能性の高いと考えられる相対立体配置をもつモデル化合物から順に、マクロモデルプログラムを用いた配座探索および構造最適化を行った。その結果、アンフィジノリドNの全相対立体配置の候補化合物を絞り込むことができた。さらに、昨年度絶対立体配置を明らかにしたアンフィジノリドQに関しても同様に配座解析を行った。その結果、大きく分けて3種類の安定配座が得られ、このうち最安定の配座は、原子間距離ならびに結合定数の算出から、昨年度NMRスペクトルより推定したアンフィジノリドQの安定配座に近いことが明らかとなった。また、JBCA法により帰属した配座のうち、マクロラクトン環中に存在する2つの配座の平衡状態にあると考えた部分は、実際には重なり形とねじれ形の中間、もしくは重なり形に近い配座であることが推定された。