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TICAM1依存性クロスプレゼンテーションに関わる新規分子の探索と解析

TICAM1依赖性交叉呈递涉及的新分子的搜索和分析

基本信息

批准号：
09J01843
负责人：
東正大
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J01843/
关键词：
TICAM-1/TRIF IPS-1 Cross-priming CTL TLR3 Cross-presentation IRF TICAM-1 TRIF

项目摘要

これまでの研究から、二重鎖RNAによるToll-like receptor 3(TLR3)を介した樹状細胞への刺激が、Thl応答を強く誘導し、細胞障害性T細胞(CTL)の誘導に重要なクロスプレゼンテーション(XP)を促進する事が明らかとなっている。しかし、TLR3シグナルによるXP制御機構の分子基盤については明らかとなっておらず、本研究ではTLR3によるXP制御機構の解析を行うこととした。二重鎖RNAの合成アナログ、polyI:CはTLR3/TICAM-1経路(エンドソーム)、MDA5/IPS-1経路(細胞質)を介してシグナルを伝達する。また、polyI:CによるCTL誘導にはCD8+DCが重要であることが知られている。本研究では、CD8+DCによるCTL誘導にはTICAM-1が必須であり、IPS-1は機能しないことを明らかとした。さらに、CTL感受性の腫瘍であるEG7を移植したマウスモデルでは、polyI:Cを投与すると主にTICAM-1経路を介してCTLを活性化し、腫瘍の増殖を抑制することが明らかとなった。次に、TICAM-1経路によって誘導されるXPに必須の分子を探索したところ、p47 GTPaseファミリーの発現がTICAM-1依存的に上昇することが明らかとなった。さらに、p47 GTPaseファミリーの一つをノックダウンするとXPが現弱することも示した。本研究はpolyl:CによるCTL誘導機構について個体レベル、分子レベルで解析を行い、CD8+DCにおけるTICAM-1の重要性、およびXP制御機構の一端を明らかとすることができた。

These studies suggest that Toll-like receptor 3(TLR3), a double-locked RNA, mediates dendritic cell stimulation, strongly induces Thl response, and promotes the induction of cytotoxic T cells (CTL). The molecular basis of XP control mechanism is analyzed in this study. The synthesis of double-locked RNA is mediated by the TLR3/TICAM-1 pathway and the MDA5/IPS-1 pathway (cytoplasm). CD8+DC is important for CTL induction. In this study, CD8 +DC induced CTL was induced by TICAM-1 and IPS-1. In addition, CTL-sensitive tumors are transplanted into the host TICAM-1 pathway, which is mediated by polyI:C, and activated by CTL. The TICAM-1 pathway induces the necessary molecular discovery of p47 GTPs, and the TICAM-1 dependent molecular discovery of p47 GTPs. The p47 GTPG is a powerful tool for controlling the flow of energy. In this study, the importance of CD8 +DC and TICAM-1 in CTL induction mechanism, molecular analysis, and one end of CTL control mechanism were discussed.