NSAIDs依存のアポトーシス誘導機構の解明と細胞毒性の少ないNSAIDsの発見

阐明NSAIDs依赖性细胞凋亡诱导机制并发现低细胞毒性的NSAIDs

• 批准号: 09J02808
• 负责人: 石原 知明
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J02808/
• 关键词: NSAIDs; アポトーシス; 膜傷害機構; 蛍光試薬; 疎水性; ATF4; CHOP; ミトコンドリア; PUMA

NSAIDsによる膜傷害機構の解明と、膜傷害性のないNSAIDsの合成これまでの我々の研究により、NSAIDs依存のアポトーシス(NSAIDs潰瘍の発症に重要)において、NSAIDsの直接のターゲットが細胞質膜であること(NSAIDsの膜傷害作用が重要であること)が分かっている。そこでこのNSAIDsの膜傷害機構を明らかにして、膜傷害(細胞傷害)性の少ないNSAIDs、即ち胃潰瘍副作用の少ないNSAIDs開発の土台を作りたいと考えた。まずNSAIDsが膜の表面に存在するのか、あるいは脂質二重膜に深く進入しているのかを調べた。具体的には、蛍光試薬を用いて、膜の表面、及び内部の流動性に対するNSAIDsの効果を調べた。その結果、NSAIDsは膜を貫通する形で存在した。次にインドメタシンを様々な観点から(電荷状態を変化させる、疎水性を変化させるなど)化学修飾し(誘導体を作成し)、それらの膜傷害性を調べることにより、膜傷害性に預かるNSAIDsの構造(膜傷害性に関する構造活性相関)を明らかにすることを目的にした。その結果、疎水性の高さと膜傷害性がよく相関することを見いだした。一方電荷状態は余り相関しなかった。最後に我々は、最も膜傷害性の弱かった誘導体の胃潰瘍副作用を検討し、その副作用がインドメタシンに比べ、有意に弱いことを見いだした。以上の結果は、膜傷害性がNSAIDs潰瘍の発症に関与しているという我々のアイデアを支持するものであり、今後この化合物の医薬品開発を行いたいと考えている。

The NSAIDs membrane damage mechanism, the membrane damage mechanism, the membrane damage mechanism The mechanism of membrane damage caused by NSAIDs is clear that there are fewer NSAIDs caused by membrane damage (cellular damage), that is, the side effects of stomach damage are less, and the soil platform is open to NSAIDs for further examination. On the surface of the NSAIDs membrane, there is a deep layer of the double membrane, and the double membrane is very deep. The specific material, light, and surface of the film, and the flow of the film, the NSAIDs, the fruit, and so on. The results showed that there were some defects in the shape of NSAIDs membrane. In the second part of this paper, the chemical modification (chemical modification), chemical modification, chemical modification The results show that the water quality is high and the membrane is harmful. One party is in a state of lotus, and the rest of it is in the opposite direction. In the end, the most harmful membrane, weak, weak, stomach, side effects, side effects. The results of the above results, the membrane harmful NSAIDs disease syndrome and the membrane harmful disease are very important for us to support the improvement of the disease, and the future clinical evaluation of compound medicine.

项目成果

Properties and synthesis of 2-{2-fluoro (or bromo)-4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl}propanoic acid: nonsteroidal anti-inflammatory drugs with low membrane permeabilizing and gastric lesion-producing activities.

• DOI: 10.1021/jm101116s
• 发表时间: 2010-11
• 期刊: Journal of medicinal chemistry
• 影响因子: 7.3
• 作者: N. Yamakawa;Shintaro Suemasu;Masaaki Matoyama;Ayumi Kimoto;Miho Takeda;Ken-ichiro Tanaka;T. Ishihara;T. Katsu;Yoshinari Okamoto;M. Otsuka;T. Mizushima

Positive role of CHOP, a transcription factor involved in the ER stress response in the development of colitis

CHOP（一种参与内质网应激反应的转录因子）在结肠炎发展中的积极作用

• 发表时间: 2009
• 期刊: Am.J.Pathol. 174
• 作者: Namba;T.;et al.
• 通讯作者: et al.

Protective effect of rebamipide against celecoxib-induced gastric mucosal cell apoptosis

• DOI: 10.1016/j.bcp.2010.01.030
• 发表时间: 2010-06-01
• 期刊: BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY
• 影响因子: 5.8
• 作者: Ishihara, Tomoaki;Tanaka, Ken-Ichiro;Mizushima, Tohru
• 通讯作者: Mizushima, Tohru

Role for HSP70 in protecting against indomethacin-induced gastric lesions

HSP70 在预防吲哚美辛引起的胃损伤中的作用

• 发表时间: 2009
• 期刊: J. Biol. Chem
• 作者: M. Fujimoto and A. Nakai(他9名;10番目)
• 通讯作者: 10番目)

Therapeutic effect of lecithinized superoxide dismutase (PC-SOD) on bleomycin-induced pulmonary fibrosis.

卵磷脂化超氧化物歧化酶（PC-SOD）对博来霉素诱导的肺纤维化的治疗作用。

• 发表时间: 2010
• 期刊: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.
• 作者: Tanaka KI.;Ishihara T.;Azuma A.;Kudoh S.;Ebina M.;Nukiwa T.;Sugiyama Y.;Tasaka Y.;Namba T.;Ishihara T.;Sato K.;Mizushima Y.;Mizushima T.
• 通讯作者: Mizushima T.