ストレスタンパク質の各種疾患における役割の解明と治療薬の開発

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本研究は、各種ストレスタンパク質(熱ショックタンパク質、小胞体ストレスタンパク質、スーパーオキシドジスムターゼ)が様々な疾患に対して保護的に働いているかを、これらストレスタンパク質に関する遺伝子改変マウスと疾患動物モデルを組み合わせることにより網羅的に検討する研究と、それらストレスタンパク質の誘導剤を既承認薬および漢方薬ライブラリーからスクリーニングし、疾患動物モデルで評価する研究からなる。本年度は、前年度までの結果から各種疾患に有効であることが示唆されたストレスタンパク質に関して、保護メカニズムの解析を行った。まずは動物実験において、ストレスタンパク質が各種疾患のどの現象を抑制しているのかを調べた。次に、動物実験で明らかになったストレスタンパク質の作用を、過剰発現細胞株、或いは発現抑制細胞株を用いて試験管内で再現し、その分子機構の解析を行った。さらに、前年度までに構築した既承認薬・漢方薬ライブラリーを用いてストレスタンパク質誘導剤のスクリーニングを行った後に、選出した候補薬を用いて試験管内および疾患モデル動物における効果を検討した。薬理効果だけでなく、体内動態や副作用などの情報から総合的に判断し、有望なストレスタンパク質誘導剤を決定した。現在、決定した誘導剤がどのようなメカニズムでストレスタンパク質を誘導しているかを検討している。具体的には、タグ化した誘導剤を用いて、誘導剤が直接結合するタンパク質を質量分析機で同定しようと試みている。プライマリーターゲットを同定した後にはその下流の機構についても解析を行い、誘導剤がストレスタンパク質を誘導する分子機構の全体像を明らかにしたいと考えている。