Ras-Raf-ERK経路新規抑制因子Spredの生理機能解析

点击翻译按钮获取中文摘要

Spredはチロシンキナーゼ型受容体シグナルを抑制する細胞膜関連タンパク質である。Spredの生体内での機能を解明するためにノックアウト(KO)モデルが作られている。Spred-1、Spred-2は機能相補が考えられ、Spredの生理機能が詳細に解明されていない。そこでSpred-1,2の両欠損マウスが作製されたが、胎生致死のため問題は解決されなかった。そのため、部位特異的に両欠損マウスを作製することが必要とされる。今年度は、Spred-1コンディショナルKO(cKO)マウスを作製、解析を行い、顕著な表現型を呈した。一方、マクロファージによる貪食は宿主防御に必要不可欠である。マクロファージはイムノグロブリンG(IgG)でオプソニン化された物体をFcγRの機能により貪食する。ロイコトリエンB_4(LTB_4)はアラキドン酸由来の古典的な走化性因子である。高親和性のLTB_4受容体BLT1は好中球、マクロファージなどの多様な免疫細胞に発現している。LTB_4はマクロファージの貪食を促進するが、これについての詳細な細胞内メカニズムは明らかとなっていない。FcγR依存的な貪食が野生型マクロファージに比べてBLT1欠損マクロファージで減弱することを明らかにした。さらに、LTB_4-BLT1シグナルとIgG-FcγRシグナルはSykの下流のPI3KとRacでクロストークしていることが明らかとなった。加えて、BLT1依存的な貪食には3量体Gタンパク質(Gi)が必須であった。興味深いことに、LTB_4-BLT1シグナルがFcγRシグナル欠損下での貪食を回復することを見出した。これらのことよりLTB_4-BLT1シグナルはマクロファージの貪食、自然免疫において中心的な役割を果たしている事が示された。