白色脂肪組織形成におけるFgfシグナリングの役割とその分子メカニズムの解明

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これまでに申請者は多様な生理活性を有した分泌性シグナル因子Fgfsの白色脂肪組織形成における役割の解明を行ってきた。今回、申請者はFgfsの一つであるFgf21がケトン体産生に関与するか検討した。さらに、肥満症発症時におけるFgf21の役割を検討した。申請者はまず、ケトン体産生におけるFgf21の役割を検討した。野生型マウスとFgf21 KOマウスに24時間絶食負荷を行い、血漿中ケトン体濃度を測定したが、差は認められなかった。さらに詳細にケトン体産生におけるFgf21の役割を検討するため、ケトン体産生を亢進させる低炭水化物高脂肪食でFgf21 KOマウスを飼育し解析を行った。その結果、ケトン体濃度に差は認められなかったが、血漿トリグリセリド濃度がFgf21 KOマウスで有意に低下していた。よって、Fgf21はケトン体産生には関与しないが、ケトン体産生亢進時に脂質代謝調節に関与する可能性が示唆された。次に、申請者は肥満症発症時におけるFgf21の役割を検討した。Fgf21 KOマウスを高脂肪食飼育し、体重、組織重量、血糖値を測定したが、野生型マウスと差は認められなかった。以上の結果から、Fgf21はケトン体産生に関与しないことが明らかとなった。その一方で、ケトン体産生亢進時にFgf21は脂質代謝調節に関与する可能性が示唆された。また、肥満症発症時にFgf21は脂質代謝、血糖調節に関与しないことが明らかとなった。今後さらに肝臓や肥満症発症時におけるFgf21の役割の解析が期待される。これらの研究成果は、脂質代謝や糖代謝のメカニズムを明らかにするだけでなく、肥満症やメタボリックシンドロームの発症メカニズムの解明、治療薬開発にも有用な知見を与えることが期待される。