子宮内膜症のラットモデル実験系を用いた病変形成機序の解明と新規治療法の探索

利用子宫内膜异位症实验大鼠模型阐明病变形成机制并寻找新的治疗方法

基本信息

批准号：
09J03393
负责人：
梅澤雅和
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J03393/
关键词：
テリスロマイシンケトライドクラリスロマイシンマクロライド子宮内膜症インターロイキン-10 間質増生治療法接着分子細胞外マトリックス病態モデル自家移植マイクロアレイ医学主題見出し用語アノテーション解析

项目摘要

前年度に得たマイクロアレイの解析結果を基に、子宮内膜症の治療ターゲットの探索を行った。前年度では、モデル病変組織の形成の初期段階で生じる遺伝子発現変動について、1)病変が病理学的に顕著に形成されるのに先行して細胞接着や細胞外マトリックスに関連した遺伝子が発現変動すること、2)形成された後の病変組織においてサイトカインに関連した多くの遺伝子が発現変動することを明らかにしていた。本年度はまず、病変形成に抑制効果を及ぼす可能性のある化合物として、ポリフェノール類(細胞外マトリックスの分解酵素MMPの発現を変化させる)とマクロライド系化合物(サイトカイン調節作用を持つ)を治療薬の候補とした。マクロライド系化合物としては代表的なクラリスロマイシンの他、類縁でより新しいタイプ(ケトライド系)であるテリスロマイシンの効果を検討した。結果として、クラリスロマイシンとテリスロマイシンが病変形成抑制効果を示した。子宮内膜症モデル病変では、子宮内膜を自家移植した腹膜組織に線維芽細胞と肥満細胞の浸潤とその周囲におけるコラーゲン線維の合成亢進により特徴付けられるが、クラリスロマイシンとテリスロマイシンはこの間質増生の形成を抑制した。さらに、この病変形成の抑制に伴ってインターロイキン-10(IL-10)のモデル病変組織における発現が亢進していた。以上の結果は、1)クラリスロマイシンおよびテリスロマイシンが子宮内膜症モデル病変組織における間質増生の形成を抑制すること、2)両化合物がモデル病変組織におけるIL-10の発現を亢進させること、3)IL-10は病変組織で発現亢進するが、病変形成を促進するのではなく過敏反応を抑制していることを示唆した。この結果は、子宮内膜が子宮外に到達した際にその周囲に誘導する反応を両化合物が抑制することを示した。ヒトにおける子宮内膜症患者の病変の主要因は、子宮内膜の子宮外組織への反応の誘導が生理のたびに繰り返され、蓄積されることであると考えられている。本研究の結果は、子宮内膜症患者に適応可能な新たな治療法の可能性を提示するものである。

根据上一年获得的微阵列分析的结果，我们搜索了子宫内膜异位症的治疗靶标。在上一年中，在模型病变组织形成的早期阶段发生的基因表达变化被发现：1）与细胞粘附和细胞外基质变化有关，在病变显着形成之前，以及2）与菌群表达相关的基因，并且已经形成了损伤组织中的表达。今年，我们首先建立了可能对病变形成具有抑制作用的化合物的候选治疗药物：多酚（改变细胞外基质降解酶MMP的表达）和大分子化合物（具有细胞因子调节作用）。除了代表性的大花环化合物克拉霉素外，我们还研究了一种较新的相关类型（酮醇类型）的作用。结果，克拉霉素和霉菌素显示出病变形成的抑制作用。在子宫内膜异位症的模型病变中，具有自体移植子宫内膜的腹膜组织的特征是成纤维细胞和肥大细胞的浸润，并增加了周围胶原蛋白纤维的合成，但克拉氏菌霉素和terithromycin抑制了这种基质生长的形成。此外，随着这种病变形成的抑制，增加了模型病变组织中白介素10（IL-10）的表达。以上结果表明1）克拉霉素和霉菌素抑制子宫内膜异位病变组织中基质生长的形成，2）两种化合物在模型病变组织中增强了IL-10的表达，而3）IL-10在病变组织中增加了，但抑制了高度促进性反应，而不是促进了促进反应。该结果表明，两种化合物都抑制子宫内膜诱导的反应到达子宫外部。据信，子宫内膜异位症患者的人体病变的主要原因是诱导子宫内膜中对外素组织的反应，并且在每个时期积累。这项研究的结果提出了可以适应子宫内膜异位症患者的新疗法的潜力。