ES細胞、iPS細胞を用いた血管内皮細胞分化機構の解析

利用ES细胞和iPS细胞分析血管内皮细胞分化机制

• 批准号: 09J06481
• 负责人: 山水 康平
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J06481/
• 关键词: ES細胞; iPS細胞; 分化誘導; 血管内皮細胞; VEGF; cAMP; 動脈; 血管前駆細胞

本研究では、申請者らが構築した胚性幹(embryonic stem : ES)細胞からの内皮細胞分化誘導システムを用いて、血管分化多様化機構、特に新たに見出したcAMPの作用機構を解明を試みた。血管内皮細胞分化におけるcAMPシグナルの役割活性化型PKA (CA-PKA)発現をFlk1陽性細胞において発現させたところ、内皮細胞分化や3次元的血管構造形成が著しく促進された。CA-PKA発現により内皮細胞分化が誘導され、Flk1-VEGF165-NRP1タンパク複合体形成も認められた。cAMP/PKAシグナルは血管前駆細胞のVEGFに対する感受性を向上させることで、内皮細胞分化を促進することを明らかにした(Blood,114:3707-3716,2009)。動脈内皮細胞の運命決定機構におけるcAMPシグナルの役割Flk1陽性細胞へのVEGF及びcAMPの添加により認められた動脈内皮細胞誘導は、□-cateninとNotch Notchを同時に活性化することによりcAMP非存在下においても再現された。RBP-J-Notch-□-cateninが動脈内皮細胞特異的にタンパク複合体を形成していた。cAMPシグナル下流の動脈内皮細胞誘導機構を明らかにした(J Cell Biol,189:325-338,2010)。(3)オピオイドの内皮細胞分化及び血管走行制御における新しい意義従来神経機能制御に関与しているKappaオピオイド受容体(KOR)がcAMPに抑制的に作用することにより内皮分化及び血管形成を抑制していることを明らかにし、オピオイドの新しい神経外作用、を明らかにすることに成功した(Blood,in press)。このように、cAMPを中心とした新しい血管分化多様化機構を次々と明らかにすることに成功し、当初の期待以上の研究の進展を認めている。

This study で は, applicants ら が build し た embryonic stem (embryonic stem: ES) cells か ら の endothelial cell differentiation induced シ ス テ ム を with い て, vascular differentiation of many others in institutions, new た に に shows し た cAMP の role institutions を interpret を try み た. Vascular endothelial cell differentiation に お け る cAMP シ グ ナ ル type cutting の service activeness PKA (CA - PKA) 発 now を Flk1 positive cells に お い て 発 now さ せ た と こ ろ, endothelial cell differentiation や 3rd dimensional vascular structural formation が し く promote さ れ た. CA - PKA 発 now に よ り が induced endothelial cell differentiation さ れ, Flk1 VEGF165 - NRP1 タ ン パ ク complex formation も recognize め ら れ た. Before cAMP/PKA シ グ ナ ル は vascular 駆 cells の VEGF に す seaborne る susceptibility を upward さ せ る こ と で, endothelial cell differentiation を promote す る こ と を Ming ら か に し た (Blood, 114:3707-3716200-9). The <s:1> fate determination mechanism of arterial endothelial cells におけるcAMPシグナ シグナ シグナ <s:1> to cut flK1-positive cells へ <s:1> VEGF and びcAMP <e:1>. Add によ to められた to confirm that められた arterial endothelial cells induce, □-cateninとNotch Notchを simultaneously に activates する する とによ された に に in the absence of cAMP にお にお て て て に された reappearance された. The nepp-j-notch-□ -cateninが arterial endothelial cell-specific にタ パ パ を complex を forms <s:1> て た た た た た. cAMPシグナ に downstream posterior artery endothelial Cell inducer を Ming ら に に た た(J cell Biol,189:325-338,2010). (3) オ ピ オ イ ド の endothelial cell differentiation and び blood vessels line suppression に お け る new し い meaning 従 return 経 function suppression に masato and し て い る Kappa オ ピ オ イ ド by let body (KOR) が cAMP に inhibitory effect of the に す る こ と に よ り endothelial differentiation and び を angiogenesis inhibiting し て い る こ と を Ming ら か に し, オ ピ オ イ ド の new し い god Extrinsic effects, を Ming ら とに にする とに とに success た(Blood,in press). こ の よ う に, cAMP を center と し た new し い vascular differentiation of many others in the organization を time 々 と Ming ら か に す る こ と に し success, at the beginning の is looking forward to the above の research の を recognize め て い る.

项目成果

アドレノメデュリン/cAMPシグナルの血管内皮細胞分化及び血管多様化機構における新しい役割の解明

阐明肾上腺髓质素/cAMP信号在血管内皮细胞分化和血管多样化机制中的新作用

• 发表时间: 2010
• 作者: 山水康平;山下潤
• 通讯作者: 山下潤

Protein kinase A enhances differentiation potentials of vascular progenitors through dual induction of Flk-1 and Neuropilin-1

蛋白激酶 A 通过 Flk-1 和 Neuropilin-1 的双重诱导增强血管祖细胞的分化潜力

• 发表时间: 2009
• 作者: Yamamizu K;Kawasaki K;Watabe T;Yamashita JK.
• 通讯作者: Yamashita JK.

The kappa opioid system regulates endothelial cell differentiation and pathfinding in vascular development.

卡帕阿片系统调节内皮细胞分化和血管发育中的寻路。

• 发表时间: 2011
• 期刊: Blood
• 影响因子: 20.3
• 作者: Yamamizu K;Yamashita JK
• 通讯作者: Yamashita JK

PKAは、血管前駆細胞においてFlk1及びNeuropilin1発現の増加によりVEGFに対する感受性を元進させ、内皮細胞分化を促進する

PKA 通过增加 Flk1 和 Neuropilin1 的表达来促进血管祖细胞对 VEGF 的敏感性并促进内皮细胞分化。

• 发表时间: 2009
• 作者: 山水康平;川崎京子、片山志織、渡部徹郎、山下潤
• 通讯作者: 川崎京子、片山志織、渡部徹郎、山下潤

Roles of cAMP signaling in endothelial cell differentiation and arterial-venous specification during vascular development.

cAMP 信号传导在内皮细胞分化和血管发育过程中动静脉规范中的作用。

• 发表时间: 2010
• 期刊: Circ J
• 影响因子: 3.3
• 作者: Yamamizu K;Yamashita JK
• 通讯作者: Yamashita JK