タンパク質間相互作用阻害剤の革新的評価法の開発と大規模スクリーニングへの展開

私は昨年度より引き続き申請した研究題目とは異なる内容で研究を行っているが、大規模なスクリーニングを行い、実用的な阻害剤を得るという本質的な目的に変わりはない。昨年度までに、Autotaxin(ATX)の阻害剤を得る目的で8万サンプルを用いた大規模なスクリーニングを行い、さらに構造活性相関を検討することにより非常に強い阻害活性を持つ阻害剤の開発に成功した。ATXはがんの血管新生に関わっていることが報告されているなど非常に創薬のターゲットとして興味深い。本年度は主にスクリーニングの中で得られた別のヒット化合物に着目し構造展開を行った。本化合物はX線結晶構造解析の知見より疎水性ポケットへの結合能、さらに活性中心にあるZn^<2+>に対する結合能に関して改善の余地があると考えられた。実際、合成を行い阻害活性の検討を行うとX線結晶構造解析から予測された通り、疎水性ポケットを埋めることおよびZn^<2+>に対するキレーターを導入することで阻害活性の改善が見られた。最適化された阻害剤は報告されているATX阻害剤と比較してもex vivoにおけるATXの阻害活性、およびがん細胞の遊走活性をより強く抑制することが示され、更には動態面においても優位性を持っている可能性が示唆された。現在は、神経障害性疼痛モデルマウスを用いた検討を行っている。

私は昨年度より引き続き申請した研究題目とは異なる内容で研究を行っているが、大規模なスクリーニングを行い、実用的な阻害剤を得るという本質的な目的に変わりはない。昨年度までに、Autotaxin(ATX)の阻害剤を得る目的で8万サンプルを用いた大規模なスクリーニングを行い、さらに構造活性相関を検討することにより非常に強い阻害活性を持つ阻害剤の開発に成功した。ATXはがんの血管新生に関わっていることが報告されているなど非常に創薬のターゲットとして興味深い。本年度は主にスクリーニングの中で得られた別のヒット化合物に着目し構造展開を行った。本化合物はX線結晶構造解析の知見より疎水性ポケットへの結合能、さらに活性中心にあるZn^<2+>に対する結合能に関して改善の余地があると考えられた。実際、合成を行い阻害活性の検討を行うとX線結晶構造解析から予測された通り、疎水性ポケットを埋めることおよびZn^<2+>に対するキレーターを導入することで阻害活性の改善が見られた。最適化された阻害剤は報告されているATX阻害剤と比較してもex vivoにおけるATXの阻害活性、およびがん細胞の遊走活性をより強く抑制することが示され、更には動態面においても優位性を持っている可能性が示唆された。現在は、神経障害性疼痛モデルマウスを用いた検討を行っている。