タンパク質間相互作用阻害剤の革新的評価法の開発と大規模スクリーニングへの展開

蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂创新评价方法的开发及其大规模筛选的应用

• 批准号: 09J10632
• 负责人: 川口 充康
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J10632/
• 关键词: Autotaxin; スクリーニング; 蛍光プローブ; 阻害剤; Autotaxin(ATX); 治療薬; 高感度

私は昨年度より引き続き申請した研究題目とは異なる内容で研究を行っているが、大規模なスクリーニングを行い、実用的な阻害剤を得るという本質的な目的に変わりはない。昨年度までに、Autotaxin(ATX)の阻害剤を得る目的で8万サンプルを用いた大規模なスクリーニングを行い、さらに構造活性相関を検討することにより非常に強い阻害活性を持つ阻害剤の開発に成功した。ATXはがんの血管新生に関わっていることが報告されているなど非常に創薬のターゲットとして興味深い。本年度は主にスクリーニングの中で得られた別のヒット化合物に着目し構造展開を行った。本化合物はX線結晶構造解析の知見より疎水性ポケットへの結合能、さらに活性中心にあるZn^<2+>に対する結合能に関して改善の余地があると考えられた。実際、合成を行い阻害活性の検討を行うとX線結晶構造解析から予測された通り、疎水性ポケットを埋めることおよびZn^<2+>に対するキレーターを導入することで阻害活性の改善が見られた。最適化された阻害剤は報告されているATX阻害剤と比較してもex vivoにおけるATXの阻害活性、およびがん細胞の遊走活性をより強く抑制することが示され、更には動態面においても優位性を持っている可能性が示唆された。現在は、神経障害性疼痛モデルマウスを用いた検討を行っている。

我继续进行与我自去年以来申请的研究主题不同的内容进行研究，但是进行大规模筛选和获得实用抑制剂的基本目的是相同的。到去年，我们使用80,000个样品进行了大规模筛选，以获得自动肝素（ATX）的抑制剂，并通过进一步研究结构活性关系，我们成功地开发了一种具有极强抑制活性的抑制剂。据报道，ATX参与癌症血管生成，使其成为发现药物的极为有趣的靶标。今年，我们主要关注筛选期间获得的其他命中化合物并开发了结构。根据X射线晶体结构分析的发现，该化合物被认为具有改善与疏水口袋结合的能力以及与活性中心的Zn^<2+>结合的能力。实际上，当进行合成并研究抑制活性时，如X射线晶体结构分析所预测的那样，发现通过填充疏水口袋并引入Zn^<2+>的螯合剂来改善抑制活性。与报道的ATX抑制剂相比，优化的抑制剂显示出更强的抑制ATX EXX的抑制活性和癌细胞的迁移活性，这表明它们在动力学方面可能具有优势。目前，我们正在使用神经性疼痛模型小鼠进行研究。

项目成果

NPP2/Autotaxinを標的とした創薬化学研究

针对NPP2/Autotaxin的药物化学研究

• 发表时间: 2012
• 作者: Mitsuyasu Kawaguchi;Takayoshi Okabe;Takuya Terai;Kenjiro Hanaoka;Hirotatsu Kojima;Izumi Minegishi;Tetsuo Nagano;川口充康
• 通讯作者: 川口充康

NPP6活性検出蛍光プローブの開発と阻害剤スクリーニング

开发用于检测NPP6活性和筛选抑制剂的荧光探针

• 发表时间: 2011
• 作者: Mitsuyasu Kawaguchi;Takayoshi Okabe;Takuya Terai;Kenjiro Hanaoka;Hirotatsu Kojima;Izumi Minegishi;Tetsuo Nagano;川口充康;川口充康
• 通讯作者: 川口充康

Development of Fluorescent NPP6 Probe and Novel NPP6 Inhibitor

荧光NPP6探针和新型NPP6抑制剂的开发

• 发表时间: 2010
• 作者: Mitsuyasu Kawaguchi;Takayoshi Okabe;Takuya Terai;Kenjiro Hanaoka;Hirotatsu Kojima;Izumi Minegishi;Tetsuo Nagano;川口充康;川口充康;Mitsuyasu Kawaguchi;Mitsuyasu Kawaguchi
• 通讯作者: Mitsuyasu Kawaguchi

新規NPP6活性検出蛍光プローブの開発と阻害剤スクリーニング

新型NPP6活性检测荧光探针的研制及抑制剂筛选

• 发表时间: 2009
• 作者: Mitsuyasu Kawaguchi;Takayoshi Okabe;Takuya Terai;Kenjiro Hanaoka;Hirotatsu Kojima;Izumi Minegishi;Tetsuo Nagano;川口充康;川口充康;Mitsuyasu Kawaguchi;Mitsuyasu Kawaguchi;川口充康;川口充康;Takuya Terai;Takuya Terai;Mitsuyasu Kawaguchi;川口充康;川口充康;川口充康
• 通讯作者: 川口充康

A reversible near-infrared fluorescence probe for reactive oxygen species based on Te-rhodamine

• DOI: 10.1039/c2cc18011a
• 发表时间: 2012-01-01
• 期刊: CHEMICAL COMMUNICATIONS
• 影响因子: 4.9
• 作者: Koide, Yuichiro;Kawaguchi, Mitsuyasu;Nagano, Tetsuo
• 通讯作者: Nagano, Tetsuo