SIRT脱ミリストイル化活性選択的阻害剤の開発と細胞機能の光操作

SIRT 去肉豆蔻酰化活性选择性抑制剂的开发和细胞功能的光操纵

• 批准号: 22K06505
• 负责人: 川口 充康
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06505/
• 关键词: 中分子阻害剤; SIRT2; 光異性化; Sirtuin; 中分子; 阻害剤; 光操作

近年、Sirtuin (SIRT) は「脱アセチル化活性」に加え「脱ミリストイル化活性」を示すことが明らかになり、各々の活性が異なる生理的・病理的機能を制御することも示されている。酵素サブタイプ間での選択性に加え、単一酵素内の各々の活性に対して選択性を持つ阻害剤が開発できれば、酵素機能を詳細に解明するツールになるだけでなく、副作用の少ない医薬品にも繋がる。しかし、SIRTを標的としたそのような阻害剤の開発例はない。本研究で私は、これまでの研究で見出した「脱ミリストイル化活性」に対し選択性を示すペプチド性阻害剤S2DMi-7を基に、SIRT間でのサブタイプ選択的かつ病理機能を示す酵素活性選択的に阻害する中分子化合物を開発・評価し、その創出戦略の有用性実証を目指し研究に着手した。本年においては、細胞膜透過性が乏しいことが分かっていたペプチド性SIRT2阻害剤S2DMi-7の細胞膜透過性向上を目指し、i)オクタアルギニン部位、ii)リポ酸基、iii)環状化の3つのアプローチの中で最も透過性が高まる手法の評価を行った。阻害活性評価の結果、誘導体化によりやや阻害活性の低下が認められたものの、いずれの阻害剤でも強いSIRT2阻害活性を示すことが明らかになった。また、特にオクタアルギニンや環状化阻害剤においてSIRT2を発現するHeLa細胞に対し細胞障害性を有すること、およびAc-Tubulin量を増加させることが示され、S2DMi-7に比べて格段に細胞膜透過性が高まっていることが示唆された。さらに、SIRT2により脱アセチル化されることで安定化されることが知られるBubR1のタンパク質量を評価したところ、阻害剤処理によりBubR1の分解が促進されることが明らかになった。以上より、特に環状化ペプチド性SIRT2阻害剤において細胞膜透過性が高まることが示された。

In recent years, Sirtuin (SIRT) has added the expression "de-enzymatic activity" to indicate that the physiological and pathological functions of each activity are different. The activity of each enzyme in a single enzyme, the activity of each enzyme, the activity of each The SIRT targets the development of a protective agent. In this study, we found that the development, evaluation and practical demonstration of the usefulness of molecular compounds for the inhibition of enzyme activity selection were carried out in the context of "enzyme activity selection" for the inhibition of enzyme activity selection based on S2DMi-7 and SIRT for the inhibition of enzyme activity selection. This year, the cell membrane permeability of SIRT2 inhibitor S2DMi-7 was evaluated as the highest permeability among the three types of inhibitor, i) the most selective sites, ii) the acid groups, iii) the cyclization. The results of the evaluation of the inhibitory activity, the induction of changes in the inhibitory activity, and the enhancement of SIRT2 inhibitory activity are shown. The increase in the amount of Ac-Tubulin in HeLa cells caused by the presence of a cyclic inhibitor SIRT2 indicates that S2DMi-7 has a higher membrane permeability than that of the S2DMi-7. SIRT2 is a process for evaluating the quality of BubR1 and promoting its decomposition. The above results show that the cell membrane permeability is high due to the special cyclization of SIRT2.

项目成果

Photoinduced NO-release from polymer dots doped with an Ir(<scp>iii</scp>) complex and <i>N</i>-methyl-<i>N</i>-nitroso-4-aminophenol

掺杂 Ir(<scp>iii</scp>) 络合物和 <i>N</i>-甲基-<i>N</i>-亚硝基-4-氨基苯酚的聚合物点光诱导 NO 释放

• DOI: 10.1039/d3ob00047h
• 发表时间: 2023
• 期刊: Organic &amp; Biomolecular Chemistry
• 作者: Saitoh Daisuke;Suzuki Ayumi;Ieda Naoya;Liu Zuoyue;Osakada Yasuko;Fujitsuka Mamoru;Kawaguchi Mitsuyasu;Nakagawa Hidehiko
• 通讯作者: Nakagawa Hidehiko