SIRT脱ミリストイル化活性選択的阻害剤の開発と細胞機能の光操作

SIRT 去肉豆蔻酰化活性选择性抑制剂的开发和细胞功能的光操纵

• 批准号: 22K06505
• 负责人: 川口 充康
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06505/
• 关键词: 中分子阻害剤; SIRT2; 光異性化; Sirtuin; 中分子; 阻害剤; 光操作

近年、Sirtuin (SIRT) は「脱アセチル化活性」に加え「脱ミリストイル化活性」を示すことが明らかになり、各々の活性が異なる生理的・病理的機能を制御することも示されている。酵素サブタイプ間での選択性に加え、単一酵素内の各々の活性に対して選択性を持つ阻害剤が開発できれば、酵素機能を詳細に解明するツールになるだけでなく、副作用の少ない医薬品にも繋がる。しかし、SIRTを標的としたそのような阻害剤の開発例はない。本研究で私は、これまでの研究で見出した「脱ミリストイル化活性」に対し選択性を示すペプチド性阻害剤S2DMi-7を基に、SIRT間でのサブタイプ選択的かつ病理機能を示す酵素活性選択的に阻害する中分子化合物を開発・評価し、その創出戦略の有用性実証を目指し研究に着手した。本年においては、細胞膜透過性が乏しいことが分かっていたペプチド性SIRT2阻害剤S2DMi-7の細胞膜透過性向上を目指し、i)オクタアルギニン部位、ii)リポ酸基、iii)環状化の3つのアプローチの中で最も透過性が高まる手法の評価を行った。阻害活性評価の結果、誘導体化によりやや阻害活性の低下が認められたものの、いずれの阻害剤でも強いSIRT2阻害活性を示すことが明らかになった。また、特にオクタアルギニンや環状化阻害剤においてSIRT2を発現するHeLa細胞に対し細胞障害性を有すること、およびAc-Tubulin量を増加させることが示され、S2DMi-7に比べて格段に細胞膜透過性が高まっていることが示唆された。さらに、SIRT2により脱アセチル化されることで安定化されることが知られるBubR1のタンパク質量を評価したところ、阻害剤処理によりBubR1の分解が促進されることが明らかになった。以上より、特に環状化ペプチド性SIRT2阻害剤において細胞膜透過性が高まることが示された。

最近，已经揭示了Sirtuin（SIRT）除了“脱乙酰化活性”外表现出“非素化活性”，并且每种活性都调节了不同的生理和病理功能。如果除了酶亚型之间的选择性之外，还可以开发出对单个酶中每种活性有选择性的抑制剂，它们不仅将成为详细阐明酶功能的工具，而且导致副作用较少的药物。但是，没有一个例子来开发针对SIRT的这种抑制剂。在这项研究中，我基于肽抑制剂S2DMI-7，开发了和评估了中等分子化合物，这些化合物有选择地抑制SIRTS之间表现出亚型选择性和病理功能的酶活性，这些酶是基于肽S2DMI-7的，该酶在先前的研究中表现出“脱染性活性”的选择性，并开始研究其创造性策略。今年，我们旨在提高肽SIRT2抑制剂S2DMI-7的渗透性，该肽抑制剂S2DMI-7（已知细胞膜渗透性都较差，并评估了三种方法中具有最大渗透性的方法：i）八甲酸酯部位，ii）lipoic酸组，以及III II II）环化。由于抑制活性评估的结果，尽管衍生化表现出抑制活性的略有下降，但发现两种抑制剂均显示出强大的SIRT2抑制活性。此外，结果表明，八脂氨酸和环化抑制剂对表达SIRT2的HELA细胞是细胞毒性的，并且增加了AC-微管蛋白的量，这表明细胞膜渗透性显着高于S2DMI-7的细胞膜渗透性。此外，当评估BUBR1中的蛋白质量（已知通过SIRT2脱乙酰化稳定）时，据表明抑制剂治疗会促进BUBR1的降解。从上面，已经显示出细胞膜的通透性增加，尤其是在环状肽SIRT2抑制剂中。

项目成果

Photoinduced NO-release from polymer dots doped with an Ir(<scp>iii</scp>) complex and <i>N</i>-methyl-<i>N</i>-nitroso-4-aminophenol

掺杂 Ir(<scp>iii</scp>) 络合物和 <i>N</i>-甲基-<i>N</i>-亚硝基-4-氨基苯酚的聚合物点光诱导 NO 释放

• DOI: 10.1039/d3ob00047h
• 发表时间: 2023
• 期刊: Organic &amp; Biomolecular Chemistry
• 作者: Saitoh Daisuke;Suzuki Ayumi;Ieda Naoya;Liu Zuoyue;Osakada Yasuko;Fujitsuka Mamoru;Kawaguchi Mitsuyasu;Nakagawa Hidehiko
• 通讯作者: Nakagawa Hidehiko