浸透圧ストレス応答における新規リン酸化酵素ASK3の活性化機構と生理機能の解析

With No lysine[K]4(WNK4)は,偽性低アルドステロン症II型(Pseudohypoaldosteronism typeII;PHAII)という遺伝性高血圧症の原因遺伝子として同定され,様々なイオンチャネルやイオントランスポータの機能を制御することが知られているプロテインキナーゼである。しかしながら,WNK4自体の機能制御機構は殆ど明らかにされていない。Apoptosis signal-regulating kinase 3(ASK3)は,JNK経路およびp38MAPK経路の上流であるMAP3Kに属し,ASK1と高い相同性を有する新規プロテインキナーゼであるが,ASK3が担うシグナル伝達とその生理機能は未だ不明である。我々は酵母ツーハイブリッド法により,ASK3の結合分子としてWNK4を同定したことから,ASK3によるWNK4の機能制御の可能性を考え解析を行った。本研究において,WNK4におけるASK3-p38MAPK-MK経路依存的な新規リン酸化部位としてS575を同定し,そのリン酸化がWNK4のキナーゼ活性制御に関与することを見出した。また,先行研究での過剰発現系による解析からNCCタンパク量の負の制御因子であると考えられてきたWNK4が,腎臓遠位曲尿細管細胞においてNCCタンパク量を正に制御することを見出した。WNK4のキナーゼ活性制御機構はこれまで殆ど明らかになっておらず,活性制御に関与するリン酸化部位であるS575を同定したことはWNK4キナーゼ活性制御機構の解明において重要な知見であると考えられる。また,WNK4が実際に機能する場である遠位曲尿細管細胞においてNCCタンパク量を正に制御することを見出したことは,これまでWNK4をNCCの負の制御因子として捉えてきたWNK4研究に一石を投じ,より正確なWNK4の機能の理解に繋がる重要な知見であると考えられる。

With No lysine[K]4(WNK4)は,偽性低アルドステロン症II型(Pseudohypoaldosteronism typeII;PHAII)という遺伝性高血圧症の原因遺伝子として同定され,様々なイオンチャネルやイオントランスポータの機能を制御することが知られているプロテインキナーゼである。しかしながら,WNK4自体の機能制御機構は殆ど明らかにされていない。Apoptosis signal-regulating kinase 3(ASK3)は,JNK経路およびp38MAPK経路の上流であるMAP3Kに属し,ASK1と高い相同性を有する新規プロテインキナーゼであるが,ASK3が担うシグナル伝達とその生理機能は未だ不明である。我々は酵母ツーハイブリッド法により,ASK3の結合分子としてWNK4を同定したことから,ASK3によるWNK4の機能制御の可能性を考え解析を行った。本研究において,WNK4におけるASK3-p38MAPK-MK経路依存的な新規リン酸化部位としてS575を同定し,そのリン酸化がWNK4のキナーゼ活性制御に関与することを見出した。また,先行研究での過剰発現系による解析からNCCタンパク量の負の制御因子であると考えられてきたWNK4が,腎臓遠位曲尿細管細胞においてNCCタンパク量を正に制御することを見出した。WNK4のキナーゼ活性制御機構はこれまで殆ど明らかになっておらず,活性制御に関与するリン酸化部位であるS575を同定したことはWNK4キナーゼ活性制御機構の解明において重要な知見であると考えられる。また,WNK4が実際に機能する場である遠位曲尿細管細胞においてNCCタンパク量を正に制御することを見出したことは,これまでWNK4をNCCの負の制御因子として捉えてきたWNK4研究に一石を投じ,より正確なWNK4の機能の理解に繋がる重要な知見であると考えられる。