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浸透圧ストレス応答における新規リン酸化酵素ASK3の活性化機構と生理機能の解析

新型磷酸化酶ASK3响应渗透胁迫的激活机制及生理功能分析

基本信息

批准号：
09J10645
负责人：
丸山順一
金额：
$ 1.34万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J10645/
关键词：
ストレス応答性MAPK ASK3 WNK4 浸透圧ストレス

项目摘要

With No lysine[K]4(WNK4)は,偽性低アルドステロン症II型(Pseudohypoaldosteronism typeII;PHAII)という遺伝性高血圧症の原因遺伝子として同定され,様々なイオンチャネルやイオントランスポータの機能を制御することが知られているプロテインキナーゼである。しかしながら,WNK4自体の機能制御機構は殆ど明らかにされていない。Apoptosis signal-regulating kinase 3(ASK3)は,JNK経路およびp38MAPK経路の上流であるMAP3Kに属し,ASK1と高い相同性を有する新規プロテインキナーゼであるが,ASK3が担うシグナル伝達とその生理機能は未だ不明である。我々は酵母ツーハイブリッド法により,ASK3の結合分子としてWNK4を同定したことから,ASK3によるWNK4の機能制御の可能性を考え解析を行った。本研究において,WNK4におけるASK3-p38MAPK-MK経路依存的な新規リン酸化部位としてS575を同定し,そのリン酸化がWNK4のキナーゼ活性制御に関与することを見出した。また,先行研究での過剰発現系による解析からNCCタンパク量の負の制御因子であると考えられてきたWNK4が,腎臓遠位曲尿細管細胞においてNCCタンパク量を正に制御することを見出した。WNK4のキナーゼ活性制御機構はこれまで殆ど明らかになっておらず,活性制御に関与するリン酸化部位であるS575を同定したことはWNK4キナーゼ活性制御機構の解明において重要な知見であると考えられる。また,WNK4が実際に機能する場である遠位曲尿細管細胞においてNCCタンパク量を正に制御することを見出したことは,これまでWNK4をNCCの負の制御因子として捉えてきたWNK4研究に一石を投じ,より正確なWNK4の機能の理解に繋がる重要な知見であると考えられる。

With No lysine[K]4(WNK4), Pseudoaldosteronism type II (PHAII), the cause of hereditary hypertension, is identified as the cause of hypertension. The WNK4's own functional control mechanism is in the middle of the day. Apoptosis signal-regulating kinase 3(ASK3),JNK pathway and p38MAPK pathway belong to MAP3K,ASK1 has high identity,ASK3 has high identity, ASK has high identity, ASK ASK3 binding molecule and WNK4 binding molecule were analyzed. In this study, ASK3-p38MAPK-MK pathway dependent new regulation of WNK4 activity was identified at the same site as S575, and the regulation of WNK4 activity was identified. The analysis of the negative control factor of NCC concentration in renal tubule cells showed that the negative control factor of NCC concentration in renal tubule cells was positive. The activity control mechanism of WNK4 is related to the acidification site of WNK4. The activity control mechanism of WNK4 is related to the acidification site of WNK4. WNK4 is an important component of the study of WNK4 in the field of NCC and its function.