ARBパルス投与による慢性腎臓病退行治療開発とメタボロミクス技術を用いた臨床応用

代谢组学技术开发ARB脉冲给药慢性肾病消退治疗及临床应用

基本信息

批准号：
09J55542
负责人：
林香
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

今回、アンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)高用量投与が糸球体硬化病変に与える影響とその機序を検討した。マウスのアドリアマイシン(ADM)腎症モデルを用いて、ARBを高用量一過性投与することにより、蛋白尿の減少および糸球体硬化の改善が得られた。興味深いことに、尿蛋白の抑制効果は6カ月以上保持されていた。Highly sensitive in situ zymographyでは、高用量ARB投与により糸球体MMP-2活性の上昇を認め、更に、ARB高用量投与による糸球体硬化の退縮効果は非特異的MMP阻害剤であるDoxycyclineの併用とMMP-2 KOマウスで一部抑制されることが明らかとなった。以上より、ARB高用量一過性投与は既に確立した蛋白尿の減少と糸球体硬化の退縮をもたらすことが示唆され、その機序には糸球体のMMP-2活性の上昇が関与している可能性が示唆された。(Hayashi K, et al.Kidney International 2010 Jul ; 78(1):69-78.)本研究において、不可逆性の病態と考えられた糸球体硬化が一部退縮可能であることを示したことは、非常に医学的意義が大きいと考えられる。この結果の中で、ARB高用量投与により投与中止後も蛋白尿の持続抑制効果が認められたが、通常量の投与では投与中止後の蛋白尿の持続抑制効果は見られず、この機序について、引き続き検討中である。臨床研究については、Agilent CE-TOF/MS法によりstage1-2の慢性腎臓病(CKD)患者の血液・尿の網羅的メタボローム解析を行い、CKDの早期から様々な代謝物の変化が見られることを報告した。(Hayashi K, et al.International Journal of Nephrology and Urology, 2011, in press)今後、早期CKD患者の抽出に使用できるメタボロームマーカー、及び糸球体硬化の程度を反映するマーカーを検索するため引き続き検討予定である。

在这里，我们研究了高剂量的血管紧张素受体拮抗剂（ARB）对肾小球硬化病变及其机制的影响。使用小鼠阿霉素（ADM）肾病的小鼠模型，高剂量瞬态施用ARB导致蛋白尿和肾小球硬化的改善。有趣的是，将尿蛋白的抑制作用保留了六个多月。高剂量的ARB时，高度敏感的原位酶学显示肾小球MMP-2活性增加，并且发现由于高剂量的ARB引起的肾小球硬化症的回归作用与强力霉素结合部分抑制，与强力素（一种非特异性MMP抑制剂，MMP-2 KO小鼠）结合。从以上，提出高剂量的瞬时ARB给药会导致先前确定的蛋白尿和肾小球硬化症的消退，这表明该机制可能涉及肾小球MMP-2活性的增加。（Hayashi K等人。肾脏国际2010年7月； 78（1）：69-78。）认为这项研究表明，被认为是一种不可逆的病理的肾小球硬化性是可以部分缩回的。在这些结果中，发现高剂量的ARB即使停止给药后，也会对抑制蛋白尿持续性产生影响，但停止给药后，正常给药对抑制蛋白尿持久性没有影响，并且正在连续研究这种机制。关于临床研究，我们使用Agilent CE-TOF/MS方法对慢性肾脏疾病（CKD）患者进行了血液和尿液的全面代谢组分析，并报告说，从CKD的早期阶段可以看到各种代谢物变化。（Hayashi K等。国际肾脏学和泌尿外科杂志，2011年，在印刷中）我们将继续考虑搜索可用于提取早期CKD患者的代谢标记的结果，以及反映肾小球刚度程度的标记。

项目成果

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Role of extracellular matrix (ECM) remodeling in high-dose angiotensin blocker-induced regression of hypertension and glomerulosclerosis

细胞外基质（ECM）重塑在高剂量血管紧张素阻滞剂诱导的高血压和肾小球硬化消退中的作用

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
Sakamaki Y;et al.;Hayashi K
通讯作者：
Hayashi K

Use of serum and urine metabolome analysis for the detection of metabolic changes in patients with stage 1-2 chronic kidney disease

DOI：
发表时间：
2011
期刊：
Nephro-urology monthly
影响因子：
0
作者：
Kaori Hayashi;H. Sasamura;T. Hishiki;M. Suematsu;Satsuki Ikeda;T. Soga;H. Itoh
通讯作者：
Kaori Hayashi;H. Sasamura;T. Hishiki;M. Suematsu;Satsuki Ikeda;T. Soga;H. Itoh

Metabolomic profiling as a tool for the assessment of patients with chronic kidney disease(CKD).

代谢组学分析作为评估慢性肾脏病 (CKD) 患者的工具。