ARBパルス投与による慢性腎臓病退行治療開発とメタボロミクス技術を用いた臨床応用

代谢组学技术开发ARB脉冲给药慢性肾病消退治疗及临床应用

• 批准号: 09J55542
• 负责人: 林 香
• 金额: $ 0.9万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09J55542/
• 关键词: 糸球体硬化; マトリックスメタロプロテアーゼ; アンジオテンシン受容体拮抗薬; メタボローム解析; 慢性腎臓病(CKD)

今回、アンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)高用量投与が糸球体硬化病変に与える影響とその機序を検討した。マウスのアドリアマイシン(ADM)腎症モデルを用いて、ARBを高用量一過性投与することにより、蛋白尿の減少および糸球体硬化の改善が得られた。興味深いことに、尿蛋白の抑制効果は6カ月以上保持されていた。Highly sensitive in situ zymographyでは、高用量ARB投与により糸球体MMP-2活性の上昇を認め、更に、ARB高用量投与による糸球体硬化の退縮効果は非特異的MMP阻害剤であるDoxycyclineの併用とMMP-2 KOマウスで一部抑制されることが明らかとなった。以上より、ARB高用量一過性投与は既に確立した蛋白尿の減少と糸球体硬化の退縮をもたらすことが示唆され、その機序には糸球体のMMP-2活性の上昇が関与している可能性が示唆された。(Hayashi K, et al.Kidney International 2010 Jul ; 78(1):69-78.)本研究において、不可逆性の病態と考えられた糸球体硬化が一部退縮可能であることを示したことは、非常に医学的意義が大きいと考えられる。この結果の中で、ARB高用量投与により投与中止後も蛋白尿の持続抑制効果が認められたが、通常量の投与では投与中止後の蛋白尿の持続抑制効果は見られず、この機序について、引き続き検討中である。臨床研究については、Agilent CE-TOF/MS法によりstage1-2の慢性腎臓病(CKD)患者の血液・尿の網羅的メタボローム解析を行い、CKDの早期から様々な代謝物の変化が見られることを報告した。(Hayashi K, et al.International Journal of Nephrology and Urology, 2011, in press)今後、早期CKD患者の抽出に使用できるメタボロームマーカー、及び糸球体硬化の程度を反映するマーカーを検索するため引き続き検討予定である。

This paper discusses the mechanism of high dosage of ARB and its influence on the development of Sclerosis. A high dose of ARB was administered to reduce proteinuria and improve glomerulosclerosis. The results of inhibition of urinary protein were maintained for more than 6 months. Highly sensitive in situ zymography, high doses of ARB can inhibit the increase of MMP-2 activity in the globule. These findings suggest that transient administration of ARB at high doses may be associated with decreased proteinuria and decreased glomerular sclerosis, and may be associated with increased glomerular MMP-2 activity. (Hayashi K, et al.Kidney International 2010 Jul ; 78(1):69-78.) This study is about irreversibility and hardening of the sphere. The results showed that: (1) the effect of high dose ARB administration on proteinuria persistence inhibition after administration and discontinuation was recognized;(2) the effect of normal dose ARB administration on proteinuria persistence inhibition after administration and discontinuation was recognized;(3) the mechanism of ARB administration was discussed. In clinical studies, Agilent CE-TOF/MS was used to analyze blood and urine samples from patients with chronic kidney disease (CKD) at stages 1 -2. Metabolite changes in CKD patients at early stages were reported. (Hayashi K, et al. International Journal of Nephrology and Urology, 2011, in press) Future use of early CKD patients for diagnosis and evaluation is a reflection of the degree of glomerulosclerosis.

项目成果

Role of extracellular matrix (ECM) remodeling in high-dose angiotensin blocker-induced regression of hypertension and glomerulosclerosis

细胞外基质（ECM）重塑在高剂量血管紧张素阻滞剂诱导的高血压和肾小球硬化消退中的作用

• 发表时间: 2010
• 作者: Sakamaki Y;et al.;Hayashi K
• 通讯作者: Hayashi K

Use of serum and urine metabolome analysis for the detection of metabolic changes in patients with stage 1-2 chronic kidney disease

• 发表时间: 2011
• 期刊: Nephro-urology monthly
• 作者: Kaori Hayashi;H. Sasamura;T. Hishiki;M. Suematsu;Satsuki Ikeda;T. Soga;H. Itoh

Absence of Gelatinase (MMP-9) or Collagenase (MMP-13) Attenuates Adriamycin-Induced Albuminuria and Glomerulosclerosis

• DOI: 10.1159/000312883
• 发表时间: 2010-01-01
• 期刊: NEPHRON EXPERIMENTAL NEPHROLOGY
• 作者: Sakamaki, Yusuke;Sasamura, Hiroyuki;Itoh, Hiroshi
• 通讯作者: Itoh, Hiroshi

Metabolomic profiling as a tool for the assessment of patients with chronic kidney disease(CKD).

代谢组学分析作为评估慢性肾脏病 (CKD) 患者的工具。

• 发表时间: 2010
• 作者: Sakamaki Y;et al.;Hayashi K;Hayashi K;Hayashi K
• 通讯作者: Hayashi K

ARB高用量パルス投与による糸球体硬化退縮効果の検討とその分子機序の解析

ARB大剂量脉冲给药肾小球硬化消退作用考察及其分子机制分析

• 发表时间: 2009
• 作者: Sakamaki Y;et al.;Hayashi K;Hayashi K;Hayashi K;林香;林香
• 通讯作者: 林香