ARBパルス投与による慢性腎臓病退行治療開発とメタボロミクス技術を用いた臨床応用

今回、アンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)高用量投与が糸球体硬化病変に与える影響とその機序を検討した。マウスのアドリアマイシン(ADM)腎症モデルを用いて、ARBを高用量一過性投与することにより、蛋白尿の減少および糸球体硬化の改善が得られた。興味深いことに、尿蛋白の抑制効果は6カ月以上保持されていた。Highly sensitive in situ zymographyでは、高用量ARB投与により糸球体MMP-2活性の上昇を認め、更に、ARB高用量投与による糸球体硬化の退縮効果は非特異的MMP阻害剤であるDoxycyclineの併用とMMP-2 KOマウスで一部抑制されることが明らかとなった。以上より、ARB高用量一過性投与は既に確立した蛋白尿の減少と糸球体硬化の退縮をもたらすことが示唆され、その機序には糸球体のMMP-2活性の上昇が関与している可能性が示唆された。(Hayashi K, et al.Kidney International 2010 Jul ; 78(1):69-78.)本研究において、不可逆性の病態と考えられた糸球体硬化が一部退縮可能であることを示したことは、非常に医学的意義が大きいと考えられる。この結果の中で、ARB高用量投与により投与中止後も蛋白尿の持続抑制効果が認められたが、通常量の投与では投与中止後の蛋白尿の持続抑制効果は見られず、この機序について、引き続き検討中である。臨床研究については、Agilent CE-TOF/MS法によりstage1-2の慢性腎臓病(CKD)患者の血液・尿の網羅的メタボローム解析を行い、CKDの早期から様々な代謝物の変化が見られることを報告した。(Hayashi K, et al.International Journal of Nephrology and Urology, 2011, in press)今後、早期CKD患者の抽出に使用できるメタボロームマーカー、及び糸球体硬化の程度を反映するマーカーを検索するため引き続き検討予定である。

今回、アンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)高用量投与が糸球体硬化病変に与える影響とその機序を検討した。マウスのアドリアマイシン(ADM)腎症モデルを用いて、ARBを高用量一過性投与することにより、蛋白尿の減少および糸球体硬化の改善が得られた。興味深いことに、尿蛋白の抑制効果は6カ月以上保持されていた。Highly sensitive in situ zymographyでは、高用量ARB投与により糸球体MMP-2活性の上昇を認め、更に、ARB高用量投与による糸球体硬化の退縮効果は非特異的MMP阻害剤であるDoxycyclineの併用とMMP-2 KOマウスで一部抑制されることが明らかとなった。以上より、ARB高用量一過性投与は既に確立した蛋白尿の減少と糸球体硬化の退縮をもたらすことが示唆され、その機序には糸球体のMMP-2活性の上昇が関与している可能性が示唆された。(Hayashi K, et al.Kidney International 2010 Jul ; 78(1):69-78.)本研究において、不可逆性の病態と考えられた糸球体硬化が一部退縮可能であることを示したことは、非常に医学的意義が大きいと考えられる。この結果の中で、ARB高用量投与により投与中止後も蛋白尿の持続抑制効果が認められたが、通常量の投与では投与中止後の蛋白尿の持続抑制効果は見られず、この機序について、引き続き検討中である。臨床研究については、Agilent CE-TOF/MS法によりstage1-2の慢性腎臓病(CKD)患者の血液・尿の網羅的メタボローム解析を行い、CKDの早期から様々な代謝物の変化が見られることを報告した。(Hayashi K, et al.International Journal of Nephrology and Urology, 2011, in press)今後、早期CKD患者の抽出に使用できるメタボロームマーカー、及び糸球体硬化の程度を反映するマーカーを検索するため引き続き検討予定である。