Cross-talk between cancer cells and fibroblasts during cancer progression.

癌症进展过程中癌细胞和成纤维细胞之间的串扰。

• 批准号: 21K07118
• 负责人: 滝野 隆久
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07118/
• 关键词: がん細胞; 線維芽細胞; 細胞外マトリックス; マトリックスメタロプロテアーゼ; 微小環境; 浸潤; 細胞運動; インテグリン; 細胞浸潤; がん微小環境; 細胞外マトリックス分解酵素

がん組織におけるがん細胞の階層性とがん微小環境の不均一性が、がん治療の大きな障壁となる。がん微小環境は、がん細胞や線維芽細胞等の細胞性成分と細胞外マトリックス(ECM)成分から構成されており、がん浸潤・転移や薬剤耐性等のがん悪性化進展に寄与している。がん組織におけるECMの再編成はがん微小環境の不均一性の中核であり、がん細胞のECM分解酵素であるMMPファミリーが関与している。特に膜結合型MMPであるMT1-MMPが、中心的な役割を担っている。鉄は生体内の酸素運搬の担い手であり、細胞複製、成長や代謝の生体反応にも重要な金属であり、急速な細胞増殖を支えるためにがん細胞は正常細胞に比べて高い鉄要求性を有する。鉄の過剰な取込みや排出抑制による蓄積は、発がんやがん増殖に深く関わっている。近年、鉄の代謝異常は、がん細胞の浸潤・転移などのがん悪性化進展にも寄与することがわかってきた。今回我々は、鉄がMT1-MMPによるMMP-2活性化とがん細胞浸潤に及ぼす影響を検討した。ヒトがん細胞をクエン酸鉄アンモニウムで処理するとMT1-MMPの発現が亢進され、MMP-2の活性も誘導された。鉄キレート剤でがん細胞を処理するとMT1-MMPの発現が低下し、MMP-2の活性化が顕著に抑制された。3次元コラーゲンゲル内で培養したがん細胞を鉄キレート剤で処理するとMT1-MMPの発現低下、MMP-2の活性化抑制とともに細胞遊走能の低下も認められた。新規の浸潤アッセイ法を用いてマトリゲルからコラーゲンゲルへの細胞浸潤およびコラーゲンゲル間の細胞浸潤を測定した結果、鉄キレート剤はMT1-MMPによるMMP-2の活性化を抑制することで細胞浸潤を顕著に抑制することが判明した。鉄キレート剤は、細胞増殖抑制とともに浸潤・転移抑制にも効果的であることが示唆された。

Youdaoplaceholder0 tissue におけるがん cell <s:1> hierarchical とがん microenvironment <e:1> heterogeneity が がん treatment <e:1> large <s:1> な barrier となる. が ん は, small environment が ん cell etc. の や line d bud cells composition と extracellular マ ト リ ッ ク ス (ECM) components か ら constitute さ れ て お り, が ん infiltrating planning moving や 薬 tonic patience etc. の が ん 悪 gender in progress に send し て い る. が ん organization に お け る ECM の again plait は が ん の tiny environment heterogeneity sex の nuclear で あ り, が の ECM ん cells decomposition enzyme で あ る MMPS フ ァ ミ リ ー が masato and し て い る. Special に membrane-bound MMPであるMT1-MMPが, central な service cut を support って って る る. Iron objects は raw の acid in the body element carrying の bear い hand で あ り, cell metabolism of reproduction, growth や の raw body against 応 に も important な metal で あ り, rapid を な cells raised colonization え る た め に が は ん cells than normal cells に べ て high い iron objects require を have す る. The process of iron rod な to remove 込みや is related to the inhibition of による accumulation <e:1> and the development of がんやがん growth に depth く and わって る る る. In recent years, the iron objects の metabolic abnormalities は, が の ん cell infiltrate planning moving な ど の が ん 悪 gender in progress に も send す る こ と が わ か っ て き た. This time, I will discuss 々 た, iron がMT1-MMPによる, MMP-2 activation とがん cell infiltration に and ぼす effects を検 on た. ヒ ト が ん cells を ク エ ン acid iron objects ア ン モ ニ ウ ム で 処 Richard す る と MT1 MMP - の 発 now が hyperthyroidism さ れ, MMP - 2 の activity induced さ も れ た. Iron objects キ レ ー ト tonic で が ん cells を 処 Richard す る と MT1 MMP - の 発 is low が し, MMP - 2 の activeness が 顕 the に inhibit さ れ た. Three dimensional コ ラ ー ゲ ン ゲ ル で training within し た が ん cells を iron objects キ レ ー ト tonic で 処 Richard す る と MT1 MMP - の 発 now low, MMP - 2 の activity inhibition と と も に low cell can wander の も recognize め ら れ た. New rules の infiltrating ア ッ セ を イ method with い て マ ト リ ゲ ル か ら コ ラ ー ゲ ン ゲ ル へ の cells infiltrating お よ び コ ラ ー ゲ ン ゲ ル の between cells infiltrating を し た results, iron objects キ レ ー ト tonic は MT1 MMP - に よ る MMP - 2 の activeness を inhibit す る こ と で cells infiltrating を 顕 the に inhibit す る こ と が.at し た. Iron objects キ レ ー ト tonic は inhibition, cell rights colonization と と も に infiltration, planning to move inhibit に も unseen fruit で あ る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Structure–Activity Relationships of UTX-121 Derivatives for the Development of Novel Matrix Metalloproteinase-2/9 Inhibitors

用于开发新型基质金属蛋白酶-2/9 抑制剂的 UTX-121 衍生物的构效关系

• DOI: 10.1248/cpb.c21-00549
• 发表时间: 2021
• 期刊: Chemical and Pharmaceutical Bulletin
• 影响因子: 1.7
• 作者: Yamahana H;Komiya Y;Takino T;Endo Y;Yamada H;Asada C;Uto Y
• 通讯作者: Uto Y

抗転移リード化合物としてセレコキシブから派生したUTX-121誘導体 構造活性相関

UTX-121 衍生自塞来昔布作为抗转移先导化合物。结构-活性关系

• 发表时间: 2021
• 作者: 前田宗太郎;山花啓梨;遠藤良夫;滝野隆久;宇都義浩
• 通讯作者: 宇都義浩

Na+/H+ 交換輸送体５(NHE5)選択的阻害剤であるアミロライド誘導体の構造活性相関によるUTX-143の創薬

基于 Na+/H+ 交换转运蛋白 5 (NHE5) 选择性抑制剂阿米洛利衍生物构效关系的 UTX-143 药物发现

• 发表时间: 2021
• 作者: 小宮悠生;篠原侑成;二宮致;遠藤良夫;滝野隆久;宇都義浩
• 通讯作者: 宇都義浩