Cross-talk between cancer cells and fibroblasts during cancer progression.

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がん組織におけるがん細胞の階層性とがん微小環境の不均一性が、がん治療の大きな障壁となる。がん微小環境は、がん細胞や線維芽細胞等の細胞性成分と細胞外マトリックス(ECM)成分から構成されており、がん浸潤・転移や薬剤耐性等のがん悪性化進展に寄与している。がん組織におけるECMの再編成はがん微小環境の不均一性の中核であり、がん細胞のECM分解酵素であるMMPファミリーが関与している。特に膜結合型MMPであるMT1-MMPが、中心的な役割を担っている。鉄は生体内の酸素運搬の担い手であり、細胞複製、成長や代謝の生体反応にも重要な金属であり、急速な細胞増殖を支えるためにがん細胞は正常細胞に比べて高い鉄要求性を有する。鉄の過剰な取込みや排出抑制による蓄積は、発がんやがん増殖に深く関わっている。近年、鉄の代謝異常は、がん細胞の浸潤・転移などのがん悪性化進展にも寄与することがわかってきた。今回我々は、鉄がMT1-MMPによるMMP-2活性化とがん細胞浸潤に及ぼす影響を検討した。ヒトがん細胞をクエン酸鉄アンモニウムで処理するとMT1-MMPの発現が亢進され、MMP-2の活性も誘導された。鉄キレート剤でがん細胞を処理するとMT1-MMPの発現が低下し、MMP-2の活性化が顕著に抑制された。3次元コラーゲンゲル内で培養したがん細胞を鉄キレート剤で処理するとMT1-MMPの発現低下、MMP-2の活性化抑制とともに細胞遊走能の低下も認められた。新規の浸潤アッセイ法を用いてマトリゲルからコラーゲンゲルへの細胞浸潤およびコラーゲンゲル間の細胞浸潤を測定した結果、鉄キレート剤はMT1-MMPによるMMP-2の活性化を抑制することで細胞浸潤を顕著に抑制することが判明した。鉄キレート剤は、細胞増殖抑制とともに浸潤・転移抑制にも効果的であることが示唆された。