RunxタンパクVWRPY配列を介した免疫細胞分化制御機構の解明

阐明Runx蛋白VWRPY序列介导的免疫细胞分化控制机制

• 批准号: 10F00516
• 负责人: 谷内 一郎
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10F00516/
• 关键词: Tリンパ球; Runx転写因子; 遺伝子発現制御; 細胞分化; サイレンサー; 転写抑制共役因子; アレルギー疾患

Runxタンパクは標的遺伝子の発現を正にも負にも制御する活性を持つ転写因子であり、多細胞生物の発生・分化過程に重要な機能を持つことが知られている。RunxタンパクのC末端に存在するVWRPY配列は生物種を超えて良く保存されおり、Groucho/TLE転写抑制共役因子ファミリーとの会合に必須であることから、Runxタンパクによる遺伝子発現抑制に重要な役割を果たすと考えられている。本研究課題ではVWRPY配列を介した制御機構の生体内での生理的意義の解明を目的に、VWRPY配列を欠損した変異Runx1タンパク、Runx3タンパクのみを産生するRunx1^<ΔV/ΔV>;Runx3^<ΔV/ΔV>マウスを作製し表現型解析を行った。特にT細胞分化過程でRunxタンパクのサイレンサーへの結合がサイレンサー活性に必須であることが知られているCd4、Thpok、I14遺伝子を研究対象にその発現を解析した。その結果、Cd4、Thpok遺伝子の発現抑制はVWRPY配列への依存性が異なることを見出し、国際雑誌Immunology and Cell Biologyに論文発表した。同時に、VWRPY配列はI14遺伝子発現抑制にも重要であり、Runx1^<ΔV/ΔV>;Runx3^<ΔV/ΔV>マウスでは喘息様のアレルギー疾患が自然発症することを見出した。更に新規のRunx標的遺伝子としてケモカイン遺伝子群を同定し、クロマチン免疫沈降法により、ケモカイン遺伝子クラスター内にサイレンサー活性を持つ新規Runx結合領域を同定した。

runx蛋白是一种转录因子，具有调节靶基因表达的阳性和负活性，并且已知在多细胞生物的发展和分化过程中具有重要功能。 Runx蛋白的C末端存在的Vwrpy序列在各种物种之间都充分保守，对于与Groucho/TLE转录抑制认知因子家族相关性至关重要，并且被认为在抑制Runx蛋白抑制基因表达方面起着重要作用。在本研究主题中，我们准备了Runx1^<ΔV/ΔV>; Runx3^<ΔV/ΔV>; Runx3^<ΔV/ΔV>小鼠仅产生缺乏VWRPY序列并执行的表型分析的突变体Runx1和Runx3蛋白。特别是，在T细胞分化过程中，CD4，ThPOK和I14基因的表达对于沉默活性至关重要，被分析为研究对象。结果，他们发现CD4和THPOK基因表达的抑制在依赖Vwrpy序列方面有所不同，并在国际杂志免疫学和细胞生物学中发表了一篇论文。同时，Vwrpy序列对于抑制I14基因表达也很重要，并且发现类似哮喘的过敏性疾病自发地发生在Runx1^<ΔV/ΔV>中； Runx3^<ΔV/ΔV>小鼠。此外，一组趋化因子基因被鉴定为新的RUNX靶基因，并且通过染色质免疫沉淀在趋化因子基因簇中鉴定出具有沉积体活性的新型Runx结合区域。

项目成果

Runx1-Cbfβ facilitates early B lymphocyte development by regulating expression of Ebf1.

• DOI: 10.1084/jem.20112745
• 发表时间: 2012-07-02
• 期刊: The Journal of experimental medicine
• 作者: Seo W;Ikawa T;Kawamoto H;Taniuchi I
• 通讯作者: Taniuchi I

Rediscovering Runx complexes as a regulator of immune responses

重新发现 Runx 复合物作为免疫反应的调节剂

• 发表时间: 2012
• 作者: Takehiro Kokuho;Hoang Vu Dang;Seo Wooseok;Seo Wooseok;Mukai Kaori;Seo Wooseok;Taku Naito;Masashi Tachibana;Taku Naito;Seo Wooseok
• 通讯作者: Seo Wooseok

Runx1/Cbfb2 complexes are required for lymphoid tissue inducer cell differentiation at two developmental stages

Runx1/Cbfb2 复合物是淋巴组织诱导细胞在两个发育阶段分化所必需的

• 发表时间: 2011
• 期刊: J.Imunol
• 作者: Yu Sakurai;Hiroto Hatakeyama;Yusuke Sato;Mamoru Hyodo;Hidetaka Akita;Noritaka Ohga;Kyoko Hida;Hideyoshi Harashima;Masashi Tachibana
• 通讯作者: Masashi Tachibana

Runx complexes are essential for B cell development

Runx 复合物对于 B 细胞发育至关重要

• 发表时间: 2011
• 作者: Takehiro Kokuho;Hoang Vu Dang;Seo Wooseok;Seo Wooseok;Mukai Kaori;Seo Wooseok;Taku Naito;Masashi Tachibana;Taku Naito;Seo Wooseok;セオ ウソク
• 通讯作者: セオ ウソク

The network of transcription factors that underlie the CD4 versus CD8 lineage decision

CD4 与 CD8 谱系决定背后的转录因子网络

• 发表时间: 2010
• 期刊: Int.Immunol
• 作者: Takehiro Kokuho;Hoang Vu Dang;Seo Wooseok;Seo Wooseok;Mukai Kaori;Seo Wooseok;Taku Naito;Masashi Tachibana;Taku Naito
• 通讯作者: Taku Naito