TCRシグナルにより制御される核内細胞運命決定機構の解明

阐明TCR信号控制的核细胞命运决定机制

• 批准号: 20060030
• 负责人: 谷内 一郎
• 金额: $ 6.59万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20060030/
• 关键词: TCRシグナル; 細胞運命決定; 自己・非自己認識; 核内プログラミング; アレルギー; マウスモデル; Tリンパ球; インターロイキン4; Th1; Th2細胞; Runx転写因子; IL4サイレンサー

胸腺細胞の正と負の選択機構では、TCRによる自己抗原認識によって派生するTCRシグナルの差異により細胞の生と死の運命が決定されることから、免疫系のおける自己と非自己認識のモデルとして古くから研究されている。しかしながら、核内でTCRシグナルを感知し、細胞運命決定機構に変換する分子機構は未だ不明である。本研究課題は胸腺細胞のヘルパー/キラーへの系列決定が同様にTCRシグナルにより制御されることに着目し、この系列決定において中心的な役割を果たすThPOK遺伝子発現制御機構を解明することで、TCRシグナル下流で細胞運命決定を制御する分子機構の解明を目的とするものである。本年度は、ヘルパー系列特異的なThPOK遺伝子の発現に必須であるThPOKサイレンサーの機能解析を行い、ThPOKの発現誘導にはMHCクラスII拘束性のTCRシグナルによるThPOKサイレンサーの機能解除が必須であり、ThPOKサイレンサーがTCRシグナルの標的DNA配列であることを支持する結果を得ることが出来た。次に、生化学的手法にて、ThPOKサイレンサー結合因子の精製を試み、数種類の候補分子を得た。次に、ChIP法等の分子生物学的手法により、少なくとも4種類の因子は真の結合因子であることが確認出来た。更に、これら分子のThPOK遺伝子発現における機能を解析する目的に、発生工学的手法を用い遺伝子改変マウスの作製に着手した。このような胸腺細胞の分化運命決定に関与する核内分子の同定は、今後自己と非自己の識別機構の解明に繋がる研究成果といえ、その一部を国内、国際学会にて発表した。

长期以来，一直研究胸腺细胞的阳性和阴性选择机制，作为免疫系统中自我和非自身意识的模型，因为TCR从自我抗原识别中得出的TCR信号的差异决定了细胞生与死的命运。然而，仍然未知的分子机制并将其转换为细胞命运的机制，并将其转化为细胞命运的机制。该研究主题的重点是通过TCR信号对胸腺细胞对助手/杀手的类似调节的序列确定，并通过阐明控制THPOK基因表达的机制，该机制在此序列确定中起着核心作用，其目的是阐明在TCR信号下控制细胞遗迹的分子机制。今年，我们对THPOK消音器进行了功能分析，这对于辅助谱系特异性ThPOK基因的表达至关重要，并且我们能够获得支持THPOK消音器是TCR信号的靶DNA序列的结果，这对于THPOK表达的诱导至关重要。接下来，使用生化技术来净化Thpok消音器结合因子，并获得了几个候选分子。接下来，诸如芯片方法之类的分子生物学技术证实，至少四种因素是真正的结合因子。此外，为了分析这些分子在THPOK基因表达中的功能，我们开始使用发育工程技术产生转基因的小鼠。一项研究发现，鉴定了确定胸腺细胞命运的核分子，这将导致阐明自我和非自我歧视机制，其中一些在日本的国际会议上以及国际学术会议上介绍了其中一些。

项目成果

Essential requirement of Cbfb isoform protein in regulating TGFb-signaling by interacting with Smad Protein.

Cbfb 亚型蛋白通过与 Smad 蛋白相互作用调节 TGFb 信号传导的基本要求。

• 发表时间: 2008
• 作者: Katakai T;Suto H;Sugai M;Gonda H;Togawa A;Suematsu S;Ebisuno Y;Katagiri K;Kinashi T;Shimizu A.;木梨達雄;Kinashi T.;Kinashi T.;Kinashi T;Akihiko Kitoh;Ludovica Bruno;Ruka Setoguchi;Takeshi Egawa;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi;Bindya Jacob;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi;Yoshinori Naoe
• 通讯作者: Yoshinori Naoe

Transcriptional regulation in helper versus cytotoxic-lineage decision

• DOI: 10.1016/j.coi.2009.03.012
• 发表时间: 2009-04-01
• 期刊: CURRENT OPINION IN IMMUNOLOGY
• 影响因子: 7
• 作者: Taniuchi, Ichiro

Essential requirement of Cbfβ2 variant for Smad4-mediated TGFβ signals and for development and homeostasis of immune system

Cbfβ2 变体对于 Smad4 介导的 TGFβ 信号以及免疫系统的发育和稳态的基本要求

• 发表时间: 2009
• 作者: Katakai T;Suto H;Sugai M;Gonda H;Togawa A;Suematsu S;Ebisuno Y;Katagiri K;Kinashi T;Shimizu A.;木梨達雄;Kinashi T.;Kinashi T.;Kinashi T;Akihiko Kitoh;Ludovica Bruno;Ruka Setoguchi;Takeshi Egawa;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi;Bindya Jacob;Ichiro Taniuchi
• 通讯作者: Ichiro Taniuchi

Mechanism of Th-POK GENE regulation during differentiation of helper T cells.

辅助性T细胞分化过程中Th-POK基因的调控机制。

• 发表时间: 2008
• 作者: Katakai T;Suto H;Sugai M;Gonda H;Togawa A;Suematsu S;Ebisuno Y;Katagiri K;Kinashi T;Shimizu A.;木梨達雄;Kinashi T.;Kinashi T.;Kinashi T;Akihiko Kitoh;Ludovica Bruno;Ruka Setoguchi;Takeshi Egawa;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi;Bindya Jacob;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi
• 通讯作者: Ichiro Taniuchi

Lineage decision in Thymus.

胸腺中的血统决定。

• 发表时间: 2009
• 作者: Katakai T;Suto H;Sugai M;Gonda H;Togawa A;Suematsu S;Ebisuno Y;Katagiri K;Kinashi T;Shimizu A.;木梨達雄;Kinashi T.;Kinashi T.;Kinashi T;Akihiko Kitoh;Ludovica Bruno;Ruka Setoguchi;Takeshi Egawa;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi;Bindya Jacob;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi;Ichiro Taniuchi
• 通讯作者: Ichiro Taniuchi