Runxによる樹状細胞分化制御及びTGFbシグナルによるT細胞機能制御機構の解明

Runx/Cbfβ複合体は核内転写調節因子であり、数多くの血球系細胞の分化制御に関与する事が示されて来たが、樹状細胞分化制御における機能はよく解っていない。一方、Cd4-Cre TgによりDP胸腺胸腺細でII型TGFβ受容体(TGFβRII)或はSmad4を欠損させたマウスは自己免疫疾患を発症することが報告されたが、どのT細胞系列でのTGFβ/Smad4シグナルの欠損が自己免疫疾患の発症に重要かは詳細には検討されてない。これらの点を解明する為に、1)樹状細胞分化過程特異的にCbfβを欠損するマウスの解析、2)ヘルパーT細胞系列特異的(Thpok-Cre Tg)、キラーT細胞系列特異的(E8I-Cre Tg)にniマウスを用い、TGFβ受容体或はSmad4をヘルパー及びキラー系列で特異的に欠損するマウスを作製した。残念ながら、研究開始初期に他のグループからRunx/CbfβがpDC分化制御に関与する論文が報告される等、樹状細胞の課題は競合的な状況にあることが判明したことから、TGFβ/Smad4シグナルの課題に集中した。Cd4-CreによるTGFβRIIの不活性化では報告通りに3-4週令で重篤な自己免疫疾患の発症が観察されたが、Smad4の不活性化では報告された自己免疫様症状が見られなかったことから、研究対象をTGFβRIIに絞ることにした。その結果、CD4ヘルパーT細胞系列、CD8キラーT細胞系列特異的にTGFβRIIを欠損するマウス系統では、4週令を超えても明らかな自己免疫疾患症状を示さなかった。しかしながら、CD44を高発現する活性化型T細胞はそれぞれの系列特異的に増加していた。これらの結果から、CD4ヘルパーT細胞或はCD8キラーT細胞単独でのTGFβRIIの欠損では、重篤な自己免疫の発症には不十分であり、両系列のT細胞での不活性化が必要であると考えられた。

Runx/Cbfβ複合体は核内転写調節因子であり、数多くの血球系細胞の分化制御に関与する事が示されて来たが、樹状細胞分化制御における機能はよく解っていない。一方、Cd4-Cre TgによりDP胸腺胸腺細でII型TGFβ受容体(TGFβRII)或はSmad4を欠損させたマウスは自己免疫疾患を発症することが報告されたが、どのT細胞系列でのTGFβ/Smad4シグナルの欠損が自己免疫疾患の発症に重要かは詳細には検討されてない。これらの点を解明する為に、1)樹状細胞分化過程特異的にCbfβを欠損するマウスの解析、2)ヘルパーT細胞系列特異的(Thpok-Cre Tg)、キラーT細胞系列特異的(E8I-Cre Tg)にniマウスを用い、TGFβ受容体或はSmad4をヘルパー及びキラー系列で特異的に欠損するマウスを作製した。残念ながら、研究開始初期に他のグループからRunx/CbfβがpDC分化制御に関与する論文が報告される等、樹状細胞の課題は競合的な状況にあることが判明したことから、TGFβ/Smad4シグナルの課題に集中した。Cd4-CreによるTGFβRIIの不活性化では報告通りに3-4週令で重篤な自己免疫疾患の発症が観察されたが、Smad4の不活性化では報告された自己免疫様症状が見られなかったことから、研究対象をTGFβRIIに絞ることにした。その結果、CD4ヘルパーT細胞系列、CD8キラーT細胞系列特異的にTGFβRIIを欠損するマウス系統では、4週令を超えても明らかな自己免疫疾患症状を示さなかった。しかしながら、CD44を高発現する活性化型T細胞はそれぞれの系列特異的に増加していた。これらの結果から、CD4ヘルパーT細胞或はCD8キラーT細胞単独でのTGFβRIIの欠損では、重篤な自己免疫の発症には不十分であり、両系列のT細胞での不活性化が必要であると考えられた。