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C－H官能基化反応を利用した複素環骨格合成法の開発と構造活性相関研究への応用

C-H官能化反应杂环骨架合成方法的发展及其在构效关系研究中的应用

基本信息

批准号：
10J01895
负责人：
水原司
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

これまでに、ランダムスクリーニングによって見出したpyrimido[2,3-c][1,3]benzothiazin-6-imine骨格を有するPD404182に関する研究を行ってきた。まず、効率的な構造最適化を実現する有用な方法として、C-H官能基化反応と芳香族求核置換反応を利用した新規合成法を開発した。これらの方法を用いて広範な構造最適化研究を行い、本化合物の中心骨格であるチアジンイミン骨格が活性に対して重要であること、ベンゼン環部位およびアミジン環部位において標的分子との疎水性相互作用の存在を示唆する結果を得ている。また、PD404182が既存の抗HIV活性化合物とは異なる作用機序を有することを示唆する研究結果を得たため、PD404182の作用標的であるタンパク質の同定研究に必要な光反応性プローブを7種類合成した。これらのプローブを用いてHIVの持続感染細胞(H9IIIB)に対して標的同定実験を行い、数種類の結合タンパク質を検出している。本年度は、PD404182誘導体の作用機序に関するさらなる情報を得るため、VSVを用いて本化合物の抗ウイルス活性の可逆性の検討を行った。その結果、本化合物がウイルス粒子に対して不可逆的に作用している可能性を示唆する結果を得た。また、PD404182誘導体が細胞培養溶液中で反応性の高い誘導体に変換している可能性があると考え、水溶液中での安定性を検討した。その結果、PD404182が水溶液中で異なる化合物に変換されていることを確認したが、この変換体は抗HIV活性を示さなかった。一方、酸性条件で生成する変換体は、PD404182と同程度の活性を有していることを見出した。この新規活性成分について予備的な構造活性相関研究を行ったところ、,本化合物の構造要求性がPD404182と類似していることが判明した。現在までに、この活性成分がPD404182と同様にHIVの感染初期に作用していることや、高い水中での安定性と水溶性を有していることを見出している。

PD404182 is a research site for the discovery of pyrimido[2,3-c][1,3]benzothiazin-6-imine. A new synthesis method was developed for the structural optimization of organic compounds, such as C-H functionalization and aromatic substitution The method was used to optimize the structure of the compound, and the results showed that the central structure of the compound was important for the activity of the compound. PD404182 is an existing anti-HIV active compound with a different mechanism of action. The results of this study indicate that the target of PD404182 is a novel anti-HIV active compound. This is the first time that HIV infection has been detected in cells infected with HIV (H9IIIB). This year, information on the mechanism of action of PD404182 inducer was obtained and the reversibility of the anti-PD activity of this compound was investigated using VSV. The results show that the compound has the possibility of irreversible action against particles. PD404182 inducer is a highly reactive inducer in cell culture solution, and its stability in aqueous solution is investigated. The results showed that PD404182 had anti-HIV activity in aqueous solution. The activity of PD404182 in the presence of acid was investigated. The structural activity of this new active ingredient was studied and the structural requirement of this compound was determined by similarity to PD404182 Now, the active ingredient PD404182 and the same effect on the early stage of HIV infection, stability and water solubility in high water have been found