アンチラトキシンを構造基盤とした電位依存性ナトリウムチャネルの人工制御

アンチラトキシンは電位依存性ナトリウムチャネル活性化作用に由来する、nMレベルの強力な細胞毒性および神経突起伸展活性を示す天然物である。アンチラトキシンの最大の構造的特徴は共役ジエンと末端t-ブチル基からなる、高度にメチル化された側鎖が挙げられる。私はこの側鎖がアンチラトキシンの活性発現において重要であると仮説を立て、先行研究で確立したアンチラトキシンの効率的全合成法を基盤とした、側鎖部の構造活性相関研究に着手した。構造活性相関研究に先立ち、精密に設計された多種多様な側鎖改変体を網羅的に合成した。まず側鎖末端t-ブチル基を改変した類縁体について細胞毒性を比較したところ、t-ブチル基をトリイソプロピルシリル基に改変した類縁体はnMレベルの活性を維持したのに対し、メチル基に改変した類縁体はアンチラトキシンと比べ1,000倍の活性低下を示した。以上のことから活性発現における側鎖末端部の体積の重要性を明らかにした。続いて側鎖共役ジエン部を改変した類縁体について、細胞毒性試験およびNMR、UVスペクトル、分子軌道計算を用いた構造解析を行った。アンチラトキシンおよび、共役ジエン上のメチル基が欠損されたデメチル体、末端側のオレフィンが選択的に水素化されたジヒドロ体について比較を行い、共役ジエン二面角が共役平面からねじれた配座が活性発現において極めて重要であることを明らかにした。ここまで得られた活性発現に対する側鎖部の構造要件を基に、アンチラトキシンを構造基盤とした新規機能性分子の開発を試みた。まず、側鎖共役ジエンをスチレン構造に改変した、合成がより簡便な類縁体が活性を示すことを見出した。本スチレン型改変体を基盤構造として、光応答性官能基であるo-ニトロベンジル基が導入された化合物を合成した。本化合物が光照射によって活性型構造から不活性型構造へ変換できることを見出し、約70倍の活性強度の光スイッチに成功した。

アンチラトキシンは電位依存性ナトリウムチャネル活性化作用に由来する、nMレベルの強力な細胞毒性および神経突起伸展活性を示す天然物である。アンチラトキシンの最大の構造的特徴は共役ジエンと末端t-ブチル基からなる、高度にメチル化された側鎖が挙げられる。私はこの側鎖がアンチラトキシンの活性発現において重要であると仮説を立て、先行研究で確立したアンチラトキシンの効率的全合成法を基盤とした、側鎖部の構造活性相関研究に着手した。構造活性相関研究に先立ち、精密に設計された多種多様な側鎖改変体を網羅的に合成した。まず側鎖末端t-ブチル基を改変した類縁体について細胞毒性を比較したところ、t-ブチル基をトリイソプロピルシリル基に改変した類縁体はnMレベルの活性を維持したのに対し、メチル基に改変した類縁体はアンチラトキシンと比べ1,000倍の活性低下を示した。以上のことから活性発現における側鎖末端部の体積の重要性を明らかにした。続いて側鎖共役ジエン部を改変した類縁体について、細胞毒性試験およびNMR、UVスペクトル、分子軌道計算を用いた構造解析を行った。アンチラトキシンおよび、共役ジエン上のメチル基が欠損されたデメチル体、末端側のオレフィンが選択的に水素化されたジヒドロ体について比較を行い、共役ジエン二面角が共役平面からねじれた配座が活性発現において極めて重要であることを明らかにした。ここまで得られた活性発現に対する側鎖部の構造要件を基に、アンチラトキシンを構造基盤とした新規機能性分子の開発を試みた。まず、側鎖共役ジエンをスチレン構造に改変した、合成がより簡便な類縁体が活性を示すことを見出した。本スチレン型改変体を基盤構造として、光応答性官能基であるo-ニトロベンジル基が導入された化合物を合成した。本化合物が光照射によって活性型構造から不活性型構造へ変換できることを見出し、約70倍の活性強度の光スイッチに成功した。