細胞内で内在性遺伝子の発現を促進する小分子人工転写因子の開発

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転写促進活性と細胞膜透過性を改善した小分子化合物を開発するために新たに6種類のレンチノロール類縁体を合成し、そのうち一つの化合物がレンチノロールと匹敵するぐらいの強い細胞毒性を有することを見出した。またレンチノロールと他グループが開発した転写活性化化合物を組み合わせることにより転写促進活性が増強されるかどうかを調べることを目的としてMappらが報告した転写活性化化合物を合成した。今回合成した上記2種類の化合物は今後の評価・検討により小分子人工転写因子の開発に役立つ可能性がある。小分子人工転写因子の研究課題の他、アクチン阻害剤スクリーニング系に関する研究を実施した。約400種類の天然物から成る化合物ライブラリーを培養細胞に対して作用させ、細胞形態を観察したところ、アクチン阻害剤がHeLa細胞の核を突出させる細胞形態変化を誘導することを見出した。またライブラリーの中の化合物でアクチン阻害剤と同様の細胞形態変化誘導活性を示した海洋天然物bisebromoamideおよびmiuraenamide Aを新規アクチン脱重合阻害剤として同定した。さらに、天然物の粗抽出液から細胞形態変化誘導活性を指標にアクチン阻害剤を単離できるかを試みたところ、海綿からpectenotoxin-2およびlyngbyabellin Cの単離に成功した。以上の結果から、HeLa細胞の核の突出を誘導する活性を指標とするアクチン阻害剤のスクリーニング系を提案する。このスクリーニング系は簡便で感度がよく、化合物処理後約1時間の早さで結果が得られ、精製された化合物のライブラリーからも天然物粗抽出液からもアクチン阻害剤を見つけることが可能である。今後このスクリーニング系を用いて更に新規アクチン阻害剤を探索することで生物学的研究ツールの候補の供給に役立つことが期待される。