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細胞内で内在性遺伝子の発現を促進する小分子人工転写因子の開発

开发促进细胞内内源基因表达的小分子人工转录因子

基本信息

批准号：
10J03417
负责人：
住谷瑛理子
金额：
$ 0.45万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

転写促進活性と細胞膜透過性を改善した小分子化合物を開発するために新たに6種類のレンチノロール類縁体を合成し、そのうち一つの化合物がレンチノロールと匹敵するぐらいの強い細胞毒性を有することを見出した。またレンチノロールと他グループが開発した転写活性化化合物を組み合わせることにより転写促進活性が増強されるかどうかを調べることを目的としてMappらが報告した転写活性化化合物を合成した。今回合成した上記2種類の化合物は今後の評価・検討により小分子人工転写因子の開発に役立つ可能性がある。小分子人工転写因子の研究課題の他、アクチン阻害剤スクリーニング系に関する研究を実施した。約400種類の天然物から成る化合物ライブラリーを培養細胞に対して作用させ、細胞形態を観察したところ、アクチン阻害剤がHeLa細胞の核を突出させる細胞形態変化を誘導することを見出した。またライブラリーの中の化合物でアクチン阻害剤と同様の細胞形態変化誘導活性を示した海洋天然物bisebromoamideおよびmiuraenamide Aを新規アクチン脱重合阻害剤として同定した。さらに、天然物の粗抽出液から細胞形態変化誘導活性を指標にアクチン阻害剤を単離できるかを試みたところ、海綿からpectenotoxin-2およびlyngbyabellin Cの単離に成功した。以上の結果から、HeLa細胞の核の突出を誘導する活性を指標とするアクチン阻害剤のスクリーニング系を提案する。このスクリーニング系は簡便で感度がよく、化合物処理後約1時間の早さで結果が得られ、精製された化合物のライブラリーからも天然物粗抽出液からもアクチン阻害剤を見つけることが可能である。今後このスクリーニング系を用いて更に新規アクチン阻害剤を探索することで生物学的研究ツールの候補の供給に役立つことが期待される。

Small molecule compounds that promote activity and improve cell membrane permeability have been developed and synthesized in six classes of compounds that are highly cytotoxic to humans. The synthesis of active compounds was studied by means of the method of synthesis. The present synthesis of these two compounds has been evaluated in the future and the possibility of development of small molecule artificial factors has been discussed. Other research topics on small molecule artificial transcription factors, research on the relationship between molecular resistance and molecular biology were carried out. About 400 kinds of natural compounds were found to act on cultured cells and induce cell morphological changes. In addition, the compounds in Iblameline have shown similar cell morphology-inducing activity as click inhibitors. The marine natural compounds bisebromoamide and miuraenamide A have been established as new click inhibitor inhibitors. In addition, crude extracts of natural substances were used to induce cell morphological changes. The results showed that pectenotoxin-2 and lyngbyabellin C were successfully isolated. The above results suggest that HeLa cell nuclear extrusion is an activity indicator for the inhibition of cell proliferation. The sensitivity of the compound is simple, the early result is obtained about 1 time after the compound treatment, and the crude extract of natural matter is refined. In the future, the research of biological research and the supply of candidate materials will be expected.