がん分子標的の探索、機能解析とがん分子標的治療薬の開発

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肝がん特異的に高発現し、肝がんの増殖に必須な遺伝子を抑制するsiRNAを肝臓特異的にデリバリーすることによる肝がん治療薬の開発を目的に研究を行った。既に同定済みの肝がん増殖に必須な遺伝子に対するsiRNA(HCC-siRNAs)をリポソームと混合し、ヒト肝細胞がんを移植した免疫不全マウスに作用させた。肝がん細胞を免疫不全マウスに移植し、生着後、HCC-siRNAsを0.25,0.5,1mg/kgの濃度にて静脈注射を行った。2日後に移植肝がん細胞を摘出し、siRNAのターゲット遺伝子の発現が抑制されているかについて検討したが十分な抑制効果は得られなかった。今後はsiRNAの生体内における安定性について検討を行う必要があると考えられる。また、肝がんとその背景組織のペアの検体についてRNA抽出を行い、エクソンアレイ解析を行った。今後、RACE法を行うことで肝がん特異的な新規転写産物を探索することができる。また、Wnt/β-catenin経路を標的としたがん分子標的治療薬の開発を目的として研究を行った。β-cateninとTCF4結合因子の中からβ-catenin/TCF4の転写活性を調節する因子について大腸がん培養細胞を用いて相互作用の確認と機能解析を行った。また、がん臨床検体の組織切片を用いて抗体染色を行い、この因子の染色がβ-cateninの核内集積と相関することを明らかにした。これらの結果、β-cateninがこの因子と相互作用することで大腸がんの進行に寄与していると考えられ、β-cateninとの相互作用を抑制することで大腸がんの進行が抑制されることが期待される。