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膵臓癌の生存や抗がん剤耐性を亢進させる新たな分子機構の解明

阐明提高胰腺癌生存率和抗癌药物耐药性的新分子机制

基本信息

批准号：
22K07178
负责人：
佐藤礼子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo University of Pharmacy and Life Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07178/
关键词：
膵臓癌

项目摘要

仮我々はこれまでに、様々な癌において高発現する転写因子ZIC5を見出した。本研究では、膵臓癌の悪性度と関連する転写因子であるZIC5が制御する遺伝子の解析を行い、『膵臓癌の生存や抗がん剤耐性を亢進させている新たな分子機構を解明』する。ZIC5 mRNA発現が全く検出されなかった症例 (ZIC5陰性)と比較すると、ZIC5陽性膵臓癌症例の生存率は有意に低く、ZIC5が膵臓癌の進展と関連していることが示唆された。３種類の膵臓癌細胞株において、ZIC5を発現抑制したところ、全ての細胞株においてアポトーシスが誘導され、ゲムシタビンによる細胞死誘導率も増加した。これらのことから、ZIC5は膵臓癌細胞の生存を促し、抗がん剤に対する感受性の低下を引き起こしていると考えられる。ZIC5により発現制御をうける遺伝子の網羅的探索のため、RNA-Seq解析を行った。ZIC5を発現抑制した膵臓癌細胞において、発現変動する遺伝子群を同定し、この中から、ヒト膵臓癌組織において、ZIC5と発現が相関する遺伝子を同定した。さらに、非癌部と比較し、膵臓癌部で発現が高い遺伝子を抽出した。さらに重要遺伝子を絞り込むため、臨床データを用いた生存分析を行い、発現亢進が予後不良と関連する遺伝子を抽出した。このようにして同定された遺伝子（以下、候補遺伝子とよぶ）は、膵臓癌細胞においてZIC5により発現制御をうけ、膵臓癌組織で高発現し、ZIC5と発現が相関する遺伝子であるため、ZIC5が膵臓癌組織において主に発現調節に関与している可能性が高いと考えられる。得られた候補遺伝子について、定量的PCRを行い、ZIC5の発現抑制により発現が低下するもの、過剰発現によって発現が亢進するものを複数同定した。

The high level of expression of the factor ZIC5 is observed in the case of cancer. This study aims to elucidate new molecular mechanisms for cancer survival and resistance enhancement by analyzing genes related to ZIC5 inhibition. ZIC5 mRNA expression was found in all cases (ZIC5 negative), and the survival rate of ZIC5 positive cases was significantly lower than that of ZIC5 positive cases. The cell death induction rate of three kinds of cancer cell lines, ZIC5, increased. ZIC5 promotes the survival of cancer cells and reduces their susceptibility to cancer. ZIC5 is a new generation of DNA and RNA analysis. ZIC5 gene expression is inhibited in cancer cells, gene expression is regulated in cancer tissues, and gene expression is regulated in ZIC5 gene expression. In addition, the non-cancer part of the comparison, the cancer part of the discovery of high middle school children In addition, the important genes are extracted from the clinical data, survival analysis is carried out, and the negative correlation is detected. The gene (hereinafter, candidate gene) is highly likely to be involved in the regulation of ZIC5 gene expression in cancer cells, in cancer tissues, and in cancer tissues. The candidate gene was detected, the quantitative PCR was performed, the detection was suppressed, and the detection was enhanced.