逆行性小胞輸送による幹細胞非対称分裂の制御機構の解析

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私はすでにゴルジ嚢間の逆行性小胞輸送に関わるSNARE分子であるGS28変異体において、1)生殖腺の移動に異常を示すこと(migration defect)、2)♂の生殖器の形態に異常を示すこと(ray defect)、3)幹細胞であるseam cellの非対称分裂に異常を示すこと、4)腸管におけるゴルジ局在タンパクの発現が減少することを見出している。一方で、これらの表現型の分子メカニズムは不明である。そこで、私はGS28変異体が示す表現型とゴルジ嚢間の逆行性小胞輸送との関係を分子レベルで解明するために、GS28変異体の表現型をフェノコピーするような変異体の探索を行った。当研究室には小胞輸送関連分子以外にも、脂質代謝関連分子の線虫変異体ライブラリーが存在する。私は採用2年度目において、脂質代謝関連分子の線虫変異体ライブラリーの中から、幹細胞の非対称分裂に異常があるような変異体を半網羅的に探索した。その結果、線虫の脂肪酸代謝酵素であり、アラキドン酸(AA)やエイコサペンタエン酸(EPA)を合成するfat遺伝子の変異体(fat-4 3 1変異体)において、弱いながらもseam cellの非対称分裂の異常が見られることを見出した。この結果は、seam cellの非対称分裂に脂肪酸代謝が関わっていることを示唆するものである。本年度において私は、GS28変異体とfat-4 3 1変異体との関連性をさらに解析するために、幹細胞非対称分裂の異常以外の表現型の類似を探索した。その結果、GS28変異体、fat-4 3 1変異体共にseam cellの非対称分裂だけでなく、seamの構造自体に大きな異常を示すことを見出した。さらに、fat-4 3 1変異体のseam cellの非対称分裂、seamの構造異常は、PUFAの添加によりレスキューされた。これらの結果は、幹細胞の非対称分裂にゴルジ嚢間の逆行性小胞輸送が必要であり、その分子機構において、AAやEPAといったPUFAが関与する事を強く示唆する結果である。