アガロフラン系天然物の収束的・網羅的全合成研究

ジヒドロ-β-アガロフラン骨格を有するセスキテルペン類は、酸化度や官能基の多様性が多岐に渡り、種々の受容体に対して強力かつ選択的に作用する。しかしながら、アガロフラン系化合物の生物活性発現機構は未解明のままである。一方、官能基密集型天然物の全合成は、効果的な保護基の利用により多段階を要する。さらに、類縁体の合成には全く新しい合成経路を考案しなければならないなど、依然として残されている課題が多い。そこで、高酸化度アガロフラン類の収束的、効率的、かつ柔軟な合成方法の確立を目指すこととした。まず、これまでに達成した官能基化されたヒドロキシピロンとブチロラクトンとのエキソ選択的なDiels-Alder反応が、ピリドン誘導体にも適用可能であることを見出した。次に、Diels-Alder反応付加体から9工程の変換により、アガロフラン骨格の構築に必要なすべての炭素の導入に成功した。しかしながら種々検討したものの、分子構造が剛直で官能基が極度に密集しているため所望の変換反応が困難であり、B環構築には至らなかった。そこで、オゾン開裂/分子内アルドール反応を鍵とする新たな合成経路を立案した。すなわち、Diels-Alder反応付加体より5工程で導ける一級プロミドに対し、亜鉛還元によるプロミドの脱離とエーテル環の開裂により、より分子構造が柔軟なラクトールを合成した。さらに、5工程の変換によりアガロフランのC環を構築し、鍵となるラクトールを合成した。続いて、ラクトールを塩基性条件化に付した後、オゾン分解を行ったところ、二重結合の選択的酸化開裂と続く分子内アルドール反応が進行し、望みのアガロフラン三環性骨格の構築に成功した。本基質のような官能基が密集した化合物においては立体・化学・位置選択的な変換反応が非常に困難であるため、分子構造を制御することによりこれらの選択的な変換反応を達成したことは特筆すべき結果である。

ジヒドロ-β-アガロフラン骨格を有するセスキテルペン類は、酸化度や官能基の多様性が多岐に渡り、種々の受容体に対して強力かつ選択的に作用する。しかしながら、アガロフラン系化合物の生物活性発現機構は未解明のままである。一方、官能基密集型天然物の全合成は、効果的な保護基の利用により多段階を要する。さらに、類縁体の合成には全く新しい合成経路を考案しなければならないなど、依然として残されている課題が多い。そこで、高酸化度アガロフラン類の収束的、効率的、かつ柔軟な合成方法の確立を目指すこととした。まず、これまでに達成した官能基化されたヒドロキシピロンとブチロラクトンとのエキソ選択的なDiels-Alder反応が、ピリドン誘導体にも適用可能であることを見出した。次に、Diels-Alder反応付加体から9工程の変換により、アガロフラン骨格の構築に必要なすべての炭素の導入に成功した。しかしながら種々検討したものの、分子構造が剛直で官能基が極度に密集しているため所望の変換反応が困難であり、B環構築には至らなかった。そこで、オゾン開裂/分子内アルドール反応を鍵とする新たな合成経路を立案した。すなわち、Diels-Alder反応付加体より5工程で導ける一級プロミドに対し、亜鉛還元によるプロミドの脱離とエーテル環の開裂により、より分子構造が柔軟なラクトールを合成した。さらに、5工程の変換によりアガロフランのC環を構築し、鍵となるラクトールを合成した。続いて、ラクトールを塩基性条件化に付した後、オゾン分解を行ったところ、二重結合の選択的酸化開裂と続く分子内アルドール反応が進行し、望みのアガロフラン三環性骨格の構築に成功した。本基質のような官能基が密集した化合物においては立体・化学・位置選択的な変換反応が非常に困難であるため、分子構造を制御することによりこれらの選択的な変換反応を達成したことは特筆すべき結果である。