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ネプリライシンを中軸とするアルツハイマー病予防・治療のための創薬標的の探索

以脑啡肽酶为中心寻找防治阿尔茨海默病的药物靶点

基本信息

批准号：
21659028
负责人：
斉藤貴志
金额：
$ 1.92万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病(AD)発症の主因の一つとされるアミロイドβペプチド(Aβ)。このAβを脳内で分解する主要プロテアーゼ「ネプリライシン(NEP)」の活性制御機構を明らかにすることは、脳内Aβレベルを制御する上で極めて重要である。これまでに神経栄養因子NGF,BDNF,NT-3,NT-4の作用により、NEPの活性が著しく低下する事が確認された。この機構には、MAPキナーゼ(MAPK)経路が関与していた。さらに、NEPの細胞質領域(N末端)にある5カ所のセリン/スレオニン残基のうち、ある特定のセリン/スレオニン残基のリン酸化が、NEPの活性制御に関与していることが明らかとなった。しかも、リン酸化型NEPは、細胞膜上から細胞内へと局在を変化させることも明らかとなった。これらの結果から、NEPは、N末端のリン酸化により、細胞表面からの局在が変化することで、細胞外に分泌されたAβに対する分解能が低下していることが明らかとなった。一方、NEPのN末端の脱リン酸化の効果を検討するために、フォスファターゼ阻害剤を用いた解析も行った。その結果、PP1Aとカルシニューリンの各阻害剤によりNEP活性の低下が認められた。脱リン酸化をミミックした(リン酸化を受けない)NEPコンストラクトに恒常的活性化能があることも見出された。総じて、NEPは、細胞質領域(N末端)のリン酸化状態によって、細胞表面での活性/局在が制御されていることが明らかとなり、この機構に関わる因子が細胞表面NEP活性の増強・保持に重要であることが明らかとなった。すなわち本研究により、AD予防・治療のための新規創薬標的を見出すことができた。本成果は、現在投稿準備中である。

The disease (AD) is mainly caused by the disease (A β). The main components of the internal decomposition system (NEP) are as follows: the active control mechanism makes it clear that the control mechanism is responsible for the operation of the system, and the internal A β system plays an important role in the management of important information. The factor NGF,BDNF,NT-3,NT-4 plays an important role, and the activity of NEP plays an important role in making sure that it is low. Local government agencies, MAP transport companies (MAPK), and local transportation companies. In the field (N-terminal) of NEP cells, the residues are known to be activated, activated by NEP, and activated by amino acids. The acidified NEP, the membrane membrane, the intracellular membrane and the intracellular protein were detected in the cell membrane. The results showed that NEP, N-terminal acidification, cell surface activation, extracellular secretion, A β-peptide, and extracellular secretion were detected. On the one hand, the NEP N-terminal desorption acidizing method is used to analyze the properties of the product. The results showed that the activity of NEP was lower and the activity of PP1A was lower than that of control. The constant activation energy of deacidizing and acidizing is different from that of NEP. In the field (N-terminal) of NEP, cell acidification, cell surface activity, cell surface activity, cell surface NEP activity, cell surface activity and cell surface activity. In this study, the prevention and treatment of new regulations have been reported in this study and AD. This achievement has been published and is now in preparation for submission.