Elucidation of chemokine cross-talk underlying pathogenesis of Alzheimer's disease

アルツハイマー病（AD）などの神経変性疾患の克服は、社会的要請の大きな世界的課題である。そのため、発症分子機構を明らかにして、創薬標的を早急に提示する必要がある。これまでの神経細胞中心に着目した研究の限界が世界規模で懸念されており、脳内環境として神経細胞以外のグリア細胞と神経細胞の相互作用の解析が着目されはじめているが、その複雑性から解析は遅れている。２０２２年度は、アミロイド病理およびタウ病理をそれぞれの病理に特異的に連動するサイトカイン/ケモカインスクリーニングについて、それぞれのノックアウトマウスとの産仔の中老齢の解析を行った。まず、アミロイド病理に連動するケモカインA（ChemoA）の役割についての解析では、APP knockin x ChemoA-KOマウスでは、その中老齢においてもアミロイドβ量の増加が認められた。分子メカニズムは明らかになっていないが、単一のケモカイン欠損によって病理を変動させる興味深い結果が得られた。次年度以降、さらに高齢のマウスの解析を進め、その分子メカニズムの解明に移行していく。次に、タウ病理に連動するケモカインT（ChemoT）については、Tau Tg x ChemoT-KOマウスの若齢解析を行った。その結果、ChemoT欠損によりタウのリン酸化の顕著な低下を認めた。次年度以降、中老齢マウスの解析を行い、得られた結果の妥当性を検証していく。本研究計画では、申請者らが創出したADモデルマウスを用いて、ケモカインレベルの制御がどのように病理形成に影響するのかを明らかにし、これまでにない新たな創薬標的を提示できる可能性が高く、今後の解析が期待される。

アルツハイマー病（AD）などの神経変性疾患の克服は、社会的要請の大きな世界的課題である。そのため、発症分子機構を明らかにして、創薬標的を早急に提示する必要がある。これまでの神経細胞中心に着目した研究の限界が世界規模で懸念されており、脳内環境として神経細胞以外のグリア細胞と神経細胞の相互作用の解析が着目されはじめているが、その複雑性から解析は遅れている。２０２２年度は、アミロイド病理およびタウ病理をそれぞれの病理に特異的に連動するサイトカイン/ケモカインスクリーニングについて、それぞれのノックアウトマウスとの産仔の中老齢の解析を行った。まず、アミロイド病理に連動するケモカインA（ChemoA）の役割についての解析では、APP knockin x ChemoA-KOマウスでは、その中老齢においてもアミロイドβ量の増加が認められた。分子メカニズムは明らかになっていないが、単一のケモカイン欠損によって病理を変動させる興味深い結果が得られた。次年度以降、さらに高齢のマウスの解析を進め、その分子メカニズムの解明に移行していく。次に、タウ病理に連動するケモカインT（ChemoT）については、Tau Tg x ChemoT-KOマウスの若齢解析を行った。その結果、ChemoT欠損によりタウのリン酸化の顕著な低下を認めた。次年度以降、中老齢マウスの解析を行い、得られた結果の妥当性を検証していく。本研究計画では、申請者らが創出したADモデルマウスを用いて、ケモカインレベルの制御がどのように病理形成に影響するのかを明らかにし、これまでにない新たな創薬標的を提示できる可能性が高く、今後の解析が期待される。