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アミロイドβ分解酵素ネプリライシンの発現及び活性制御機構の解明

阐明β-淀粉样蛋白降解酶脑啡肽酶的表达和活性控制机制

基本信息

批准号：
15790170
负责人：
斉藤貴志
金额：
$ 2.24万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

アルツハイマー病(AD)は、脳内のアミロイドβ(Aβ)の過剰な蓄積に起因すると考えられており、この蓄積したAβ量を減少させることがADの治療、予防に有効であることが報告され始めている。我々が標的にしているネプリライシンは、脳内におけるAβ分解の主要プロテアーゼであり、この活性・発現制御機構の解明が、脳内Aβ量の減少によるADの治療・予防法の確立へ大きく貢献すると考えられる。本研究課題において、まずネプリライシンの活性・発現を制御する因子のスクリーニングを行った。我々が確立したネプリライシン活性染色法(ネプリライシン活性を視覚的にとらえる方法)によりスクリーニングを行った結果、唯一ソマトスタチンがネプリライシン活性を増加させることが明らかとなった。ソマトスタチンは、AD患者の脳内で減少している神経ペプチドの一つとしても知られている。初代培養神経細胞を用いてさらに検討を進めたところ、ソマトスタチンの効果はネプリライシン選択的であることが明らかとなり、ネプリライシン活性を賦活化することで培養上清中のAβ42レベルを低下させることが明らかとなった。そこで、ソマトスタチン欠損マウスを用いて解析を行った。その結果、ソマトスタチン欠損マウスでは脳内ネプリライシン活性が低下しており、その反作用として脳内Aβ量の増加が認められた。しかもそれはAβ42選択的であることが明らかとなった。さらに詳細に解析を進めた結果、ソマトスタチンはネプリラィシシの発現・活性ばかりではなく、そのプレシナプスへの局在も制御していることが明らかとなった。以上のことから、、ソマトスタチンは、in vitro, in vivoにおいてネプリライシン活性を制御していることが明らかとなり、ソマトスタチン受容体作動薬がADの根本治療・予防のための創薬への有用な候補になりえると思われる。

The cause of accumulation of beta (Aβ) in AD is examined and the accumulation of beta (A β) is reduced. The main factors of Aβ decomposition in the brain, the activity of A β, the mechanism of Aβ production, the reduction of Aβ content in the brain, the treatment of AD, the prevention of AD, and the establishment of AD. This research topic is about the activity and development of the gene expression system. We established the activity of the protein by staining the protein and the activity of the protein. The number of patients with AD is reduced. In primary culture, the Aβ42 level in culture supernatant was reduced by activating Aβ42 activity in culture supernatant. A: It's a bad idea. As a result, the amount of Aβ in the body is increased due to the decrease in the activity of A β in the body and the reaction of Aβ in the body. Aβ42 is the best choice. The results of the detailed analysis are as follows: 1. The activity of the product is as follows: 2. The product is as follows: The above is a good idea for the treatment of AD.

项目成果

期刊论文数量（1）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Somatostatin regulates brain amyloid β peptide, Aβ_<42>, via modulation of proteolytic degradation.

生长抑素通过调节蛋白水解降解来调节脑淀粉样蛋白β肽Aβ_42。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Nature Medicine 11
影响因子：
0
作者：
Viana AY;Sakoda H;et al.;Kushiyama A et al.;Yoko Warabi;Yoko Warabi;蕨陽子;蕨陽子;Haneda E et al.;Yoshiyama Y et al.;Fujiwara H et al.;Huang SM et al.;He M et al.;Higuchi M et al.;Araya R et al.;Higuchi M et al.;Higuchi M et al.;Higuchi M et al.;Saito T et al.
通讯作者：
Saito T et al.