創薬を目指した環境要因誘発精神疾患動物でのエピジェネティクス研究

精神疾患は遺伝的要因と環境要因が複雑に関与する多因子疾患であると考えられているが,環境要因の発症分子機序への影響については未だ明らかでない.申請者らは,統合失調症のリスク遺伝子の1つである下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)遺伝子を欠損させた(PACAP-KO)マウスが異常行動を示すこと,本異常行動が幼若期の環境により修飾されること,すなわち,精神疾患発症における環境要因の関与を動物レベルで実証した(Ishihama et al., 2010).また,本マウスで観察される認知機能障害に対して環境強化飼育が持続的な改善効果をもたらすことを認めた.これらの知見を踏まえて,本申請課題では,環境要因による情動行動変化に関わる分子基盤を「エビジェネティクス」という新たな観点から追究する研究計画を立案した.最終年度となる平成22年度は,まず,PACAP-KOマウスで認められた環境強化による記億障害改善作用について,神経新生関連分子を標的としたPCRアレイ解析を行った.その結果,骨形成タンパク質4およびnogginなど数種の分子mRNAの発現増加を認めた.今後これら分子のエピジェネティックな発現制御と発現変動分子の役割を追究する予定である.また,ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害作用によるエピジェネティックな遺伝子発現制御に着目して行った予備的検討(平成21年度報告書参照)で見いだした「胎児期バルプロ酸曝露マウスでの生育後の精神疾患様異常行動」が,HDAC阻害作用を有さないバルプロ酸アナログでは生じないことを認めた.すなわち,精神疾患発症におけるヒストンアセチル化の重要性を見いだした.しかしながら,本研究期間内において,このヒストンアセチル化に伴う発現変動分子の同定には至らなかった.以上の研究成果を基盤として,今後さらに精神疾患発症におけるエピジェネティクスの役割を追究する予定である

精神疾患は遺伝的要因と環境要因が複雑に関与する多因子疾患であると考えられているが,環境要因の発症分子機序への影響については未だ明らかでない.申請者らは,統合失調症のリスク遺伝子の1つである下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)遺伝子を欠損させた(PACAP-KO)マウスが異常行動を示すこと,本異常行動が幼若期の環境により修飾されること,すなわち,精神疾患発症における環境要因の関与を動物レベルで実証した(Ishihama et al., 2010).また,本マウスで観察される認知機能障害に対して環境強化飼育が持続的な改善効果をもたらすことを認めた.これらの知見を踏まえて,本申請課題では,環境要因による情動行動変化に関わる分子基盤を「エビジェネティクス」という新たな観点から追究する研究計画を立案した.最終年度となる平成22年度は,まず,PACAP-KOマウスで認められた環境強化による記億障害改善作用について,神経新生関連分子を標的としたPCRアレイ解析を行った.その結果,骨形成タンパク質4およびnogginなど数種の分子mRNAの発現増加を認めた.今後これら分子のエピジェネティックな発現制御と発現変動分子の役割を追究する予定である.また,ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害作用によるエピジェネティックな遺伝子発現制御に着目して行った予備的検討(平成21年度報告書参照)で見いだした「胎児期バルプロ酸曝露マウスでの生育後の精神疾患様異常行動」が,HDAC阻害作用を有さないバルプロ酸アナログでは生じないことを認めた.すなわち,精神疾患発症におけるヒストンアセチル化の重要性を見いだした.しかしながら,本研究期間内において,このヒストンアセチル化に伴う発現変動分子の同定には至らなかった.以上の研究成果を基盤として,今後さらに精神疾患発症におけるエピジェネティクスの役割を追究する予定である