創薬を目指した環境要因誘発精神疾患動物でのエピジェネティクス研究

对患有环境因素诱发精神疾病的动物进行表观遗传学研究以促进药物发现

• 批准号: 21659063
• 负责人: 松田 敏夫
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659063/
• 关键词: 環境要因; 精神疾患; エピジェネテクス; PACAP遺伝子欠損マウス; ヒストン; 海馬; バルプロ酸; エピジェネティクス

精神疾患は遺伝的要因と環境要因が複雑に関与する多因子疾患であると考えられているが,環境要因の発症分子機序への影響については未だ明らかでない.申請者らは,統合失調症のリスク遺伝子の1つである下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)遺伝子を欠損させた(PACAP-KO)マウスが異常行動を示すこと,本異常行動が幼若期の環境により修飾されること,すなわち,精神疾患発症における環境要因の関与を動物レベルで実証した(Ishihama et al., 2010).また,本マウスで観察される認知機能障害に対して環境強化飼育が持続的な改善効果をもたらすことを認めた.これらの知見を踏まえて,本申請課題では,環境要因による情動行動変化に関わる分子基盤を「エビジェネティクス」という新たな観点から追究する研究計画を立案した.最終年度となる平成22年度は,まず,PACAP-KOマウスで認められた環境強化による記億障害改善作用について,神経新生関連分子を標的としたPCRアレイ解析を行った.その結果,骨形成タンパク質4およびnogginなど数種の分子mRNAの発現増加を認めた.今後これら分子のエピジェネティックな発現制御と発現変動分子の役割を追究する予定である.また,ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害作用によるエピジェネティックな遺伝子発現制御に着目して行った予備的検討(平成21年度報告書参照)で見いだした「胎児期バルプロ酸曝露マウスでの生育後の精神疾患様異常行動」が,HDAC阻害作用を有さないバルプロ酸アナログでは生じないことを認めた.すなわち,精神疾患発症におけるヒストンアセチル化の重要性を見いだした.しかしながら,本研究期間内において,このヒストンアセチル化に伴う発現変動分子の同定には至らなかった.以上の研究成果を基盤として,今後さらに精神疾患発症におけるエピジェネティクスの役割を追究する予定である

Mental disorders は heritage 伝 by と environment by が complex 雑 に masato and す る multifactorial disorders で あ る と exam え ら れ て い る が, environment by の 発 disease molecular machine sequence へ の influence に つ い て は not だ Ming ら か で な い. Applicants ら は, identity disorder の リ ス ク posthumous son 伝 の 1 つ で あ る pituitary ア デ ニ ル acid シ ク ラ ー ゼ activeness ポ リ ペ プ チ ド (PACAP) posthumous son 伝 を owe loss さ せ た (PACAP - KO) マ ウ ス が abnormal action を shown す こ と, this abnormal action if が young period の environmental に よ り modified さ れ る こ と, す な わ ち, mental disorders 発 disease Youdaoplaceholder0 environmental factors <s:1> related to を animals レベ で で evidence レベ た(Ishihama et al.) 2010). ま た, this マ ウ ス で 観 examine さ れ る cognitive function handicap of に し seaborne て environment to strengthen rearing が hold 続 な improve working fruit を も た ら す こ と を recognize め た. こ れ ら の knowledge を tread ま え て, this application subject で は, environment by に よ る affection move action - the に masato わ る molecular base plate を "エ ビ ジ ェ ネ テ ィ ク ス" と い う new た な 観 point か ら chase The する research project を has been filed with た. Final year と な る pp.47-53 は 22 year, ま ず, PACAP - KO マ ウ ス で recognize め ら れ た environment improved に よ る remember million handicap of improvement に つ い て, god 経 new masato even molecular を mark と し た PCR ア レ イ parsing line を っ た. そ の as a result, the bone formation タ ン パ ク mass 4 お よ び noggin な ど several の molecular mRNA の 発 is raised Add を to recognize めた. Future こ れ ら molecular の エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク な 発 now suppression と 発 now - dynamic molecular の す "を cut investigated る designated で あ る. ま た, ヒ ス ト ン ア off セ チ ル phenoloxidase (HDAC) inhibitor against role に よ る エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク な posthumous son 伝 発 now suppression に with mesh し て line っ た 検 of reserve for reference (pp.47-53 21st annual report) で see い だ し た "Embryo stage where バ ル プ ロ acid exposure マ ウ ス で の fertility after の mental disorders others in abnormal operation" が, HDAC resistance against role を have さ な い バ ル プ ロ acid ア ナ ロ グ で は raw じ な い こ と を recognize め た. す な わ ち, mental disorders 発 disease に お け る ヒ ス ト ン ア セ チ ル change の importance を see い だ し た. し か し な が ら, this study period に お い て, The <s:1> ヒスト ヒスト アセチ アセチ アセチ is localized to に accompanied by う and the variable molecules are <s:1> fixed to に to らな らな った. Research achievements above の を base plate と し て, future さ ら 発 に mental illness sickness に お け る エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ク ス の す "を cut investigated る designated で あ る

项目成果

海馬神経新生、栄養因子産生におけるpituitary adenylate cyclase-activating polypeptideの役割

垂体腺苷酸环化酶激活多肽在海马神经发生和营养因子产生中的作用

• 发表时间: 2010
• 作者: 吾郷由希夫;米山雅紀;荻田喜代一;新谷紀人;橋本均;馬場明道;田熊一敞;松田敏夫
• 通讯作者: 松田敏夫

Increased binding of cortical and hippocampal group II metabotropic glutamate receptors in isolation-reared mice

• DOI: 10.1016/j.neuropharm.2010.10.009
• 发表时间: 2011-02-01
• 期刊: NEUROPHARMACOLOGY
• 影响因子: 4.7
• 作者: Kawasaki, Toshiyuki;Ago, Yukio;Matsuda, Toshio
• 通讯作者: Matsuda, Toshio

ムスカリン受容体への作用の違いが長期隔離飼育誘発プレパルスインヒビション障害に対するガランタミンとドネペジルの作用の違いに関与する

加兰他敏和多奈哌齐对毒蕈碱受体作用的差异涉及加兰他敏和多奈哌齐对长期隔离引起的前脉冲抑制障碍的作用差异

• 发表时间: 2011
• 作者: 香田健;吾郷由希夫;矢野耕史;深田亜沙子;梨子田哲明;太田友樹;田熊一敞;松田敏夫
• 通讯作者: 松田敏夫

アルツハイマー病治療薬ガランタミンの感覚情報処理障害改善作用

阿尔茨海默病治疗药物加兰他敏改善感觉信息处理障碍的作用

• 发表时间: 2010
• 作者: 吾郷由希夫;香田健;矢野耕史;田熊一敞;松田敏夫
• 通讯作者: 松田敏夫

幼若期環境強化のPACAP遺伝子欠損マウス異常行動に与える影響

幼儿期丰富环境对PACAP基因缺陷小鼠异常行为的影响

• 发表时间: 2009
• 作者: 片岡駿介;他
• 通讯作者: 他