単量体CXCR4作出によるケモカインレセプター多量体形成の生物学的意義検討の試み

尝试通过创建单体 CXCR4 来研究趋化因子受体多聚体形成的生物学意义

• 批准号: 21659065
• 负责人: 駒野 淳
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: National Institute of Infectious Diseases
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659065/
• 关键词: CXCR4; GPCR; 単量体; ケモカイン; レセプター; G蛋白質共役型受容体; 多量体化; 機能制御; BRET法

GPCR多量体化は小胞体からの脱出、細胞膜輸送、リガンド依存的/非依存的エンドサイトーシス等に関与するといわれている。多量体化の生物学的意義は、GPCR単量を作成してその機能を野生型タンパク質と比較するのが最も直接的である。実際いくつかのGPCRでは単量体GPCRを作出する事に成功し、多量体化が小胞体からの脱出やエンドサイトーシスに重要であることが判明した。しかし、全てのGPCRに共通した普遍的な多量体モチーフは同定されていない。我々はGPCRの一種であるCXCR4が多量体化することをBRET/BiFCにて実証した。これに加えて細胞質ドメインC末端付近のアミノ酸343-346が欠損すると多量体化効率が顕著に低下する事を明らかにした。本研究ではこれを基礎としてCXCR4単量体誘導体を作出して、多量体化の生理的意義の解明を試みた。その結果、厳密な意味での単量体CXCR4作出は困難であった。しかし、多量体化レベルと機能の相関を解析することにより、CXCR4多量体化の生理学的な意義の一つは細胞表面におけるタンパク質発現レベルの制御であることが判明した。これは定常的エンドサイトーシスの効率により決定される可能性が示唆された。欠損変異体のリガンドへの反応性は増強していた。これは細胞レベルのCXCR4のC末端欠損によって引き起こされる遺伝的疾患WHIM症候群の表現型と非常に良く似ていた。以上よりCXCR4の多量体化はリガンド依存的/非依存的エンドサイトーシスと機能的に関連することが示された。本研究結果はCXCR4多量体化の制御法開発、WHIM症候群の病態理解と治療法開発に示唆を与えるものと思われる。

GPCR multi-dose "small cell body" prolapse, "cell membrane" delivery, "small cell body" dependent

项目成果

Development of Rnase H inhibitor associated with HIV-1 RT

与 HIV-1 RT 相关的 RNA 酶 H 抑制剂的开发

• 发表时间: 2010
• 作者: Tani T;et al.;駒野淳
• 通讯作者: 駒野淳

ハイスループットディスアセンブリーアッセイの構築

高通量拆卸实验的构建

• 发表时间: 2010
• 作者: 宮内浩典;浦野恵美子;駒野淳
• 通讯作者: 駒野淳

gpl20のCD4結合サイトを模倣した新規抗原分子の創製

模拟 gpl20 的 CD4 结合位点的新型抗原分子的创建

• 发表时间: 2010
• 作者: 尾崎太郎;田中智博;橋本知恵;宮内浩典;鳴海哲生;山本直樹;駒野淳;玉村啓和
• 通讯作者: 玉村啓和

Improvement of lentiviral vector-mediated gene transduction by genetic engineering of the structural protein Pr55Gag

• DOI: 10.1038/gt.2010.61
• 发表时间: 2010-09-01
• 期刊: GENE THERAPY
• 影响因子: 5.1
• 作者: Aoki, T.;Shimizu, S.;Komano, J.
• 通讯作者: Komano, J.

Structural and biochemical study on the inhibitory activity of derivatives of 5-nitro-furan-2-carboxylic acid for RNase H function of HIV-1 reverse transcriptase

• DOI: 10.1016/j.bmc.2010.12.011
• 发表时间: 2011-01-15
• 期刊: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
• 影响因子: 3.5
• 作者: Yanagita, Hiroshi;Urano, Emiko;Hoshino, Tyuji
• 通讯作者: Hoshino, Tyuji