酸素センサー分子Keap-1の活性阻害薬の探索:酸化ストレスの薬物制御

寻找氧传感器分子Keap-1的活性抑制剂：氧化应激的药物控制

• 批准号: 21659213
• 负责人: 宮田 敏男
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2009 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659213/
• 关键词: 酸化ストレス応答; Nrf2-Keep1相互作用; keep1阻害剤; X線結晶解析情報; レポーターアッセイ; SBDD; ジメチルマレイン酸; edaravone

その下流に多くの抗酸化ストレス遺伝子を擁するNrf2は異物代謝・酸化ストレス応答の鍵となる転写活性化因子であり、Keap1によって負の制御を受けている。本研究はKeap1に結合し、Nrf2-Keap1相互作用を阻害することでNrf2の分解を抑制し、Nrf2並びに抗酸化ストレス遺伝子の活性化をもたらす新規低分子化合物をstructure based drug design (SBDD)に基づくvirtual screeningとvitro生物学的評価法により探索して、病態解明のみならず治療コンセプトの検証に用いるための候補化合物の選定を目的とした。Keap1分子のX線結晶解析情報を基に、その活性調節部位に挿入し活性を阻害する低分子ヒット化合物をSBDDで探索し、該当する化合物から購入あるいは合成できた37化合物を検体とした。化合物のvitro生物学的評価は、Nrf2 locusにLacZをノックインしてNeh2-LacZ融合タンパク質が発現するようになったマウス繊維芽細胞を使用してレポーターアッセイを行い、DEM(ジメチルマレイン酸)を陽性対照として、検体によるβ-galacosidase活性をscreeningした。結果は、37化合物中、陽性対照のDEMとほぼ匹敵する活性を示す1化合物(TM-8009)が得られ、期初の目標は達成された。また、抗酸化作用等が知られる既存薬や臨床候補化合物のscreeningも行い、edaravoneにも同様の活性があることが確認された。今後、それらの新たに見出された化合物をリードとして構造最適化を図り、vivoでの治療コンセプトの検証をしたいと考えている。

Nrf2 is the key to foreign matter metabolism, acidification and reaction, and it is the key to active factor, Keap1, and negative control. This study aims to explore new methods for the identification and identification of candidate compounds for use in the diagnosis of low molecular weight compounds based on structure-based drug design (SBDD), virtual screening and vitro biological evaluation, in order to inhibit the decomposition of Nrf2, inhibit the activation of Nrf2 and anti-acidification molecules by Keap1 binding and Nrf2-Keap1 interaction. X-ray crystallographic analysis of Keap1 molecules reveals the presence of active regulatory sites and the presence of low molecular weight compounds. The vitro biological evaluation of the compound includes: Nrf2 locus, LacZ, Neh2-LacZ fusion, protein development, use in cell culture, DEM, screening for β-galactosidase activity in the model. The results showed that among the 37 compounds, one compound (TM-8009) achieved its initial objective. The screening activity of the existing and clinical candidate compounds, and the activity of edaravone, were confirmed. In the future, new compounds will be discovered, and structural optimization will be carried out in vivo.

项目成果

Very high doses of valsartan provide renoprotection independently of blood pressure in a type 2 diabetic nephropathy rat model

极高剂量的缬沙坦在 2 型糖尿病肾病大鼠模型中提供独立于血压的肾脏保护作用

• 发表时间: 2009
• 期刊: Nephrology 14
• 作者: Tominaga N;Robert A;Izuhara Y;Ohtomo S;Dan T;Chihara K;Kurokawa K;van Ypersele de Strihou C Miyata T.
• 通讯作者: van Ypersele de Strihou C Miyata T.

Methylglyoxal contributes to the development of insulin resistance and salt sensitivity in Sprague-Dawley rats

• DOI: 10.1097/hjh.0b013e32832c419a
• 发表时间: 2009-08-01
• 期刊: JOURNAL OF HYPERTENSION
• 影响因子: 4.9
• 作者: Guo, Qi;Mori, Takefumi;Ito, Sadayoshi
• 通讯作者: Ito, Sadayoshi

COUP-TFIIは、Wnt/β-catenin シグナルの下流でPPARγの発現をエピジェネティックに調節することで脂肪細胞分化を制御する

COUP-TFII 通过表观遗传调节 Wnt/β-catenin 信号下游的 PPARγ 表达来控制脂肪细胞分化

• 发表时间: 2009
• 作者: 岡村将史;若林賢一;堤修一;宮田敏男;内藤眞;浜窪隆雄;伊藤貞嘉;油谷浩幸;児玉龍彦;酒井寿郎
• 通讯作者: 酒井寿郎

DRIのポテンシャル-降圧と独立した腎臓保護-

DRI 的潜力 - 降低血压和独立的肾脏保护 -

• 发表时间: 2010
• 作者: Inoue R;Ohkubo T;Kikuya M;Metoki H;Asayama K;Kanno A;Obara T;Hirose T;Hara A;Hoshi H;Totsune K;Satoh H;Kondo Y;Imai Y.;宮田敏男;宮田敏男;宮田敏男
• 通讯作者: 宮田敏男

Translational medicine : Novel mechanisms and therapeutic options in diabetic nephropathy

转化医学：糖尿病肾病的新机制和治疗选择

• 发表时间: 2009
• 期刊: Pol Arch Med Wewn 119
• 作者: Kumagai T;Nangaku M;Kojima I;Nagai R;Julie R.Ingelfinger;Miyata T;Fujita T;Inagi R.;Miyata T.
• 通讯作者: Miyata T.