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肝臓での生理的小胞体ストレス調節とその破綻によるインスリン抵抗性惹起機構の解明

阐明肝脏生理性内质网应激调节及其导致胰岛素抵抗的破坏

基本信息

批准号：
21659227
负责人：
植木浩二郎
金额：
$ 1.98万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21659227/
关键词：
メタボリックシンドローム

项目摘要

本研究では、肝臓におけるERストレスの生理的意義とその調節機構、またその破綻のメカニズムの解明を試みた。(1)野生型C57/BL6Jマウスにおいて、絶食状態と再摂食後も肝臓におけるSdf2l1や各種ERストレスマーカーの遺伝子及び蛋白の発現変化を、経時的に解析した。食事によって、ERストレスが惹起されていることが明らかとなった。(2)一方、肥満糖尿病モデルマウスであるdb/dbマウスでは。肝臓における食事によるERストレス調節が破綻していた。週齢を追って観察すると、糖尿病発症以前から肝臓におけるSdf2l1の発現が低下していることが判明し、Sdf2l1が食事誘導性のERストレス調節因子であり、その低下によってERストレスの亢進やそれによるインスリン抵抗性が惹起される可能性が示唆された。(3)実際、アデノウイルスにより野生型およびdb/dbマウスの肝臓にSdf2l1の過剰発現させる、耐糖能・インスリン抵抗性・肝臓でのインスリンシグナルが改善していた。この際、食事誘導性のERストレスは軽減していた。(4)逆に、野生型マウスにおいてSdf2l1のshRNAをコードするアデノウイルスにより発現を抑制すると、耐糖能が悪化し、インスリン感受性および肝臓でのインスリンシグナルの低下が生じていた。(5)Sdf2l1のプロモーターをクローニングし、その機能解析を行った。食事誘導性にATF6により発現が調節されていることが明らかになった。以上より、食事によりBRストレスが惹起されるが、通常はSdf2l1の誘導などを介して収束するが、肥満状態ではSdf2l1の発現低下によりERストレスが遷延し、インスリン抵抗性惹起の一因になっていることが示唆された。

This study explains the physiological significance of the liver and liver function and the regulatory mechanism of the liver and liver function. (1) Wild-type C57/BL6J マウスにおいて, hunger strike state and post-feeding stasis Sd f2l1やVarious ER ストレスマーカーの伝子 and びproteinの発开牉化を、経时にanalyticした.食事によって、ERストレスが惹起されていることが明らかとなった。 (2) On the one hand, there is a fat and fat diabetes patient. Liver 臓における食事によるERストレス Regulation が无码していた. Zhou 齢を Chase the って観看すると, Diabetes before the liver disease におけるSdf2l1 の発Now がlow していることがIt is clear し, Sdf2l1 がEating induced diseaseのERストレス regulating factor であり、そのlow によってERストレスの高Enter the resistance of the resistance and the possibility of resistance. (3)実记、アデノウイルスによりwild typeおよびdb/dbマウスの liver臓にSdf2l1のThe symptoms of excessive blood sugar, sugar tolerance, resistance to liver disease, and improvement of liver disease can be improved.この记、Eating induced ERストレスは軽 minus していた. (4) Inverse, wild-type マウスにおいてSdf2l1のshRNAをコードするアデノウイルスにより発appearをSuppresses glucose tolerance, glucose tolerance, and glucose sensitivity. (5)Sdf2l1のプロモーターをクローニングし、その Functional Analysisを行った. Diet-induced ATF6 is now regulated by ATF6. Above より, food によりBR ストレスが causing されるが, normal はSdf2l1 のinducing などを Introduction して restrained するが, fat 満state ではSdf2l1の発appears low によりERストレスが気し, インスリンresistant cause の一caus になっていることが Shows 唆された.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

A regulatory subunit of phosphoinositide 3-kinase increases the nuclear accumulation of X-box-binding protein-1 to modulate the unfolded protein response.

DOI：
10.1038/nm.2121
发表时间：
2010-04
期刊：
Nature medicine
影响因子：
82.9
作者：
通讯作者：

摂食に伴う肝臓での小胞体ストレスのインスリン感受性に及ぼす作用の検討用の検討

研究与进食相关的肝脏内质网应激对胰岛素敏感性的影响

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
笹子敬洋;大杉満;窪田直人;戸邊一之;植木浩二郎;門脇孝
通讯作者：
門脇孝

The regulatory subunits of PI3K, p85alpha and p85beta, interact with XBP-1 and increase its nuclear translocation.

DOI：
10.1038/nm.2099
发表时间：
2010-04
期刊：
NATURE MEDICINE
影响因子：
82.9
作者：
Park, Sang Won;Zhou, Yingjiang;Lee, Justin;Lu, Allen;Sun, Cheng;Chung, Jason;Ueki, Kohjiro;Ozcan, Umut
通讯作者：
Ozcan, Umut

Impact of Sdf2l1, a novel ER stress-related protein, on the regulation of hepatic insulin resistance

新型内质网应激相关蛋白Sdf2l1对肝脏胰岛素抵抗调节的影响