O6-Methylguanin DNA-Methyltransferase als Selektionsmarker für die Gentherapie monogener Erkrankungen am Beispiel der pulmonalen Alveolarproteinose

以肺泡蛋白沉积症为例，O6-甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶作为单基因疾病基因治疗的选择标记

• 批准号: 5393791
• 负责人: Professor Dr. Thomas Moritz
• 金额: --
• 依托单位: Institut Experimentelle Hämatologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2001-12-31 至 2006-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5393791?language=en
• 关键词: O6; Methylguanin; DNA; Methyltransferase; als

Die autologe Transplantation ex vivo genetisch korrigierter Blutstammzellen stellt für monogene Erkrankungen des lympho-hämatopoetischen Systems einen potentiell kurativen Therapieansatz dar. Allerdings erlauben die derzeit für den klinischen Einsatz zur Verfügung stehenden sicherheits-modifizierten Retroviren den Gentransfer in Blutstammzellen nur mit geringer Effizienz und eine therapeutische Wirksamkeit erfordert die in vivo Anreicherung genetisch korrigierter Zellen nach der Transplantation. Hierzu ist in der Regel zusätzlich zum therapeutischen Gen die Expression eines selektierbaren Markergens erforderlich. Wir schlagen hier vor, O6-Benzylguanin resistente Mutanten der O6-Methylguanin DNA-Methyltransferase als Selektionsmarker einzusetzen. Deren Eignung soll modellhaft für die pulmonale Alveolarproteinose als Folge des Mangels der gemeinsamen b-Kette der IL-3 Rezeptor-Superfamilie (bc-PAP) demonstriert werden. Die genetische und phänotypische Korrektur der Erkrankung soll dabei sowohl in bc-defizienten Mäusen als auch in den hämatopoetischen Zellen von bc-PAP Patienten untersucht werden. Ziel dieser Untersuchungen ist es, mittelfristig eine genetische Therapie der bc-PAP zu ermöglichen sowie ein allgemein anwendbares Selektionssystem für die Gentherapie mit Blutstammzellen zu etablieren.

Die autologe Transplantation ex vivo genetisch corrigierter Blutstammzellen stellt für monogene Erkrankungen des lymph-hämatopoetischen Systems einen potentiell kurativen Therapieanadar. Allerdings erlauben die derzeit für den klinischen Einheritzur Verfügung stehenden sicherheits-modifizierten Retroviren den Gentransfer in Blutstammzellen努尔mit geringer Effizienz and eine therapeutische Wirksamkeit erfordert die in vivo Anreicherung genetisch korrigierter Zellen nach der Transplantation. Hierzu ist in der Regel zusätzlich zum therapeutischen Gen die Expression eines selektierbaren Markergens erforderlich. O 6-甲基鸟嘌呤DNA-甲基转移酶的O 6-苄基鸟嘌呤抗性突变体作为选择性标记物。通过对IL-3受体-超家族（bc-PAP）基因的研究，建立了韦尔登肺泡蛋白的模型。在bc-PAP患者韦尔登中，也可以发现在bc-PAP患者中存在的遗传学和表型缺陷。Ziel dieser Untersuchungen is es，mittelfristig eine genetische Therapie der bc-PAP zu ermöglichen sowie ein allgemein anwendbares Selektionssystem für die Gentherapie mit Blutstammzellen zu etablieren.