O6-Methylguanin DNA-Methyltransferase als Selektionsmarker für die Gentherapie monogener Erkrankungen am Beispiel der pulmonalen Alveolarproteinose

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Die autologe Transplantation ex vivo genetisch korrigierter Blutstammzellen stellt für monogene Erkrankungen des lympho-hämatopoetischen Systems einen potentiell kurativen Therapieansatz dar. Allerdings erlauben die derzeit für den klinischen Einsatz zur Verfügung stehenden sicherheits-modifizierten Retroviren den Gentransfer in Blutstammzellen nur mit geringer Effizienz und eine therapeutische Wirksamkeit erfordert die in vivo Anreicherung genetisch korrigierter Zellen nach der Transplantation. Hierzu ist in der Regel zusätzlich zum therapeutischen Gen die Expression eines selektierbaren Markergens erforderlich. Wir schlagen hier vor, O6-Benzylguanin resistente Mutanten der O6-Methylguanin DNA-Methyltransferase als Selektionsmarker einzusetzen. Deren Eignung soll modellhaft für die pulmonale Alveolarproteinose als Folge des Mangels der gemeinsamen b-Kette der IL-3 Rezeptor-Superfamilie (bc-PAP) demonstriert werden. Die genetische und phänotypische Korrektur der Erkrankung soll dabei sowohl in bc-defizienten Mäusen als auch in den hämatopoetischen Zellen von bc-PAP Patienten untersucht werden. Ziel dieser Untersuchungen ist es, mittelfristig eine genetische Therapie der bc-PAP zu ermöglichen sowie ein allgemein anwendbares Selektionssystem für die Gentherapie mit Blutstammzellen zu etablieren.