Cytidin-Deaminase als Selektionsmarker im Rahmen der Gentherapie hämatologischer Erkrankungen

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Ziel ist die Entwicklung einer breit einsetzbaren, nebenwirkungsarmen In-vivo-Selektionsstrategie für die hämatopoetische Gentherapie unter Einsatz der Cytidin Deaminase (CDD) als Selektionsmarker. Die Studien werden in einem etablierten murinen In-vivo-Gentransfermodell durchgeführt. Nach der Etablierung optimierter Dosierungsschema für das zur Selektion eingesetzte Zytostatikum Cytosin- Arabinosid werden sicherheitsoptimierte lentivirale SIN Vektoren mit unterschiedlich hoher konstitutiver CDD-Expression ebenso untersucht wie Gentransfersysteme, die eine regulierbare (Doxyzyklinabhängige, induzierbare bzw. miRNA-kontrollierte, „Lymphozyten-aussparende“) CDD-Expression erlauben. Die Übertragbarkeit der Erkenntnisse auf die humane Situation wird unter Einsatz „humanisierter Mausmodelle“ evaluiert. Neben der Etablierung eines klinisch relevanten In-vivo- Selektionsprotokolls für die hämatopoetische Gentherapie würden die hier vorgeschlagenen Verfahren zur regulierbaren Genexpression neue Wege zur Vermeidung Transgen-spezifischer Nebenwirkungen eröffnen. Außerdem würde ein erfolgreicher Abschluss des Projekts dazu beitragen, Ansätze zum Stammzellschutz im Rahmen hämato-onkologischer Therapieprotokolle weiterzuentwickeln und würde grundlegende Erkenntnisse zum Verhalten und zur Regulation der Hämatopoese unter Stressbedingungen liefern.