Humanized models to assess the genotoxicity of viral vectors in the context of hematopoietic stem cell expansion and in vivo selection

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Trotz der bekannten Unterschiede zwischen der humanen und der murinen Hämatopoese erfolgt die präklinische Analyse des genotoxischen Risikopotentials der Gentherapie mit hämatopoetischen Zellen zurzeit nahezu ausschließlich in murinen Modellen. Um diese Lücke zu schließen, schlagen wir die Entwicklung von Modellen zur Analyse dieses Risikopotentials direkt in den relevanten humanen Zielzellen vor. Diese Modelle beruhen zum einen auf der Xenotransplantation humaner Zellen in immundefiziente Mäuse (humanisiertes NOD/SCID/IL2rγnull Modell), zum anderen auf der In-vitro-Proliferations- und Replattierungskapazität insertionell aktivierter humaner blutbildender Zellen (In-vitro- Immortalisierungsassay). Diese Modelle sollen dann eingesetzt werden, um die Sicherheit retroviraler Gentransferverfahren bei gleichzeitiger (i) Wachstumsfaktor-mediierter In-vitro- Expansion sowie (ii) pharmakologischer In-vivo-Selektion der genetisch modifizierten Zellen zu analysieren.