Veränderungen der intestinalen Schrittmacherzellen und des enterischen Nervensystem bei gastrointestinalen Motilitätsstörungen: morphologische, zell- und molekularbiologische Untersuchungen beim Menschen und im Tiermodell

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Störungen der Darmmotilität, wie z.B chronische Darmträgheit mit Verstopfung und erschwerter Darmentleerung, gehören zu den häufigsten gastrointestinalen Beschwerden. Im Mittelpunkt der Ursachenforschung und der bisherigen eigenen Untersuchungen (DFG-Projekt, Kr 1257/1-2, 2-2) stehen zwei Zellsysteme, die maßgeblich an der Vermittlung einer regelrechten intestinalen Motilität beteiligt sind: das enterische Nervensystem (ENS), das die Peristaltik der Darmwand reguliert, und die interstitiellen Cajal-Zellen (ICZ), die als lokale Schrittmacher fungieren. Das Forschungsprojekt soll sich mit der Histopathologie der ICZ und des ENS und den zugrundeliegenden molekularbiologischen Mechanismen beschäftigen. In einem klinischen Teilprojekt werden morphologische und funktionelle Veränderungen der ICZ (topographische Organisation, Neurotransmitter-Rezeptoren, GapJunctions) sowie des ENS bei humanen gastrointestinalen Passagestörungen (Megacolon, slow-transit Obstipation, chronische intestinale Pseudoobstruktion, Achalasie) untersucht. An einem transgenen Tiermodell (KitW-IacZ/Kit Wv-Maus) mit phänotypischer ICZ-Defizienz sollen Kandidaten gene identifiziert (PCR-Substraktion von cDNA-Pools), mit Hilfe einer feingeweblichen Präparationstechnik (Laser-Mikrodissektion) topographisch lokalisiert und auf Proteinebene verifiziert werden. Anschließend sollen die differentiellen Genexpressionen an Gewebeproben bei humanen gastrointestinalen Motilitätsstörungen überprüft werden. Ziel des Forschungsvorhaben ist es, differenzierte diagnostische Verfahren (z.B. standardisierte Immunhistopathologie, genetisches Mutations-Screening) zu etablieren und durch Klärung der pathophysiologischen Mechanismen die Grundlage für neue Therapiestrategien zu schaffen.