Veränderungen im RPE/EZM-Komplex als Ursache degenerativer Netzhauterkrankungen - Untersuchungen zum Pathomechanismus der Sorsby Fundusdystrophie

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Die Sorsby Fundusdystrophie (SPD) ist eine autosomal dominant vererbte Netzhauterkrankung, die sich als zentraler Visusverlust in Folge makulärer Narben- und Gefäßneubildungen manifestiert. Präsymptomatisch finden sich drusenartige Ablagerungen innerhalb der Bruchschen Membran, einer extrazellulären Matrix (EZM), die zwischen dem retinalen Pigmentepithel (RPE) und der Aderhaut liegt. Verursacht wird die SFD durch Mutationen im Gewebsinhibitor der Metalloproteinasen-3 (TIMP3), einem multifunktionellen Protein, das kovalent an die EZM bindet. Neun der bisher identifizierten 11 SFD Mutationen führen zu einem potentiell ungepaarten Cystein, was die Bildung von Disulfid-vermittelten hochmolekularen TIMPS-Aggregaten in der Bruchschen Membran fördert. Der Bezug dieser Aggregatbildung zur Pathogenese der SFD ist bislang unklar. Unsere neueren Daten zeigen, dass die bisher bekannten Funktionen des TIMP3 durch die SFD Mutationen nicht beeinträchtigt werden. In Vorarbeiten haben wir mehrere genmanipulierte Mauslinien etabliert, die u. a. keine endogene Timp3 Expression mehr aufweisen (Timp3 knockout), bzw. eine SFD-assoziierte (S156C knock-in), und eine SFD-unabhängige (S156M knock-in) Mutation im murinen Timp3 Gen tragen. Diese Modelle sollen phänotypisch/ultrastrukturell untersucht und daraus abgeleitete Zelllinien auf molekularer und funktioneller Ebene charakterisiert werden. Dadurch erwarten wir wesentliche Einblicke in den Pathomechanismus der SFD zu gewinnen und einen wichtigen Beitrag zum prinzipiellen Verständnis der Entstehung EZM-vermittelter, neuronaler Degenerationen zu leisten.