Veränderungen im RPE/EZM-Komplex als Ursache degenerativer Netzhauterkrankungen - Untersuchungen zum Pathomechanismus der Sorsby Fundusdystrophie

眼底营养不良 (SPD) 是一种常染色体显性遗传脊椎动物 Netzhauterkrankung，它是 Folge makulärer Narben- und Gefäßneubildungen 表现中的中心 Visusverlust。症状表现包括布鲁赫膜的内部损伤、细胞外基质 (EZM)、视网膜色素上皮 (RPE) 和 Aderhaut liegt 的损伤。 Verursacht wird die SFD durch Mutationen im Gewebsinhibitor der Metallo Proteinasen-3 (TIMP3), einem multifunktionellen Protein, das kovalent and die EZM binet. Neun der bisher identifizierten 11 SFD Mutationen führen zu einem potiell ungepaarten Cystein, is die Bildung von Disulfid-vermittelten hochmolekularen TIMPS-Aggregaten in der Bruchschen Membran fördert. SFD 的病原体汇总是两种语言。如果没有更新，则 TIMP3 的功能将在 SFD 突变期间消失。在 Vorarbeiten haben wir mehrere genmanipulierte Mauslinien etabliert，die u。一个。 keine 内源 Timp3 表达 mehr aufweisen（Timp3 敲除），bzw。 eine SFD-assoziierte（S156C 敲入）和 eine SFD-unabhängige（S156M 敲入） Murinen Timp3 Gen tragen 突变。该模型是基于分子和功能的分子和功能的模型/超结构模型。我们将在 SFD 的病理机制和 EZM 驱动的原理、神经元退化的过程中阐述这一点。

Die Sorsby Fundusdystrophie (SPD) ist eine autosomal dominant vererbte Netzhauterkrankung, die sich als zentraler Visusverlust in Folge makulärer Narben- und Gefäßneubildungen manifestiert. Präsymptomatisch finden sich drusenartige Ablagerungen innerhalb der Bruchschen Membran, einer extrazellulären Matrix (EZM), die zwischen dem retinalen Pigmentepithel (RPE) und der Aderhaut liegt. Verursacht wird die SFD durch Mutationen im Gewebsinhibitor der Metalloproteinasen-3 (TIMP3), einem multifunktionellen Protein, das kovalent an die EZM bindet. Neun der bisher identifizierten 11 SFD Mutationen führen zu einem potentiell ungepaarten Cystein, was die Bildung von Disulfid-vermittelten hochmolekularen TIMPS-Aggregaten in der Bruchschen Membran fördert. Der Bezug dieser Aggregatbildung zur Pathogenese der SFD ist bislang unklar. Unsere neueren Daten zeigen, dass die bisher bekannten Funktionen des TIMP3 durch die SFD Mutationen nicht beeinträchtigt werden. In Vorarbeiten haben wir mehrere genmanipulierte Mauslinien etabliert, die u. a. keine endogene Timp3 Expression mehr aufweisen (Timp3 knockout), bzw. eine SFD-assoziierte (S156C knock-in), und eine SFD-unabhängige (S156M knock-in) Mutation im murinen Timp3 Gen tragen. Diese Modelle sollen phänotypisch/ultrastrukturell untersucht und daraus abgeleitete Zelllinien auf molekularer und funktioneller Ebene charakterisiert werden. Dadurch erwarten wir wesentliche Einblicke in den Pathomechanismus der SFD zu gewinnen und einen wichtigen Beitrag zum prinzipiellen Verständnis der Entstehung EZM-vermittelter, neuronaler Degenerationen zu leisten.