Veränderungen im RPE/EZM-Komplex als Ursache degenerativer Netzhauterkrankungen - Untersuchungen zum Pathomechanismus der Sorsby Fundusdystrophie

Sossby Fundusdystrophie（SPD）是一种常染色体显性遗传疾病，它在Folge makulärer Narben- und Gefäßneubildungen manifestiert中以视觉性为中心。Prästaatisch发现这类药物在Bruchschen Membran、Extrazellulären Matrix（EZM）、视网膜色素上皮（RPE）和Aderhaut中起重要作用。SFD是通过金属蛋白酶抑制剂3（TIMP 3）的突变引起的，TIMP 3是一种多功能蛋白，与EZM结合。新发现的11个SFD突变具有潜在的半胱氨酸，是由二硫化物引起的高分子TIMPS聚集体在Bruchschen膜中形成的。SFD的病原学聚集体培养是一个未知数。我们最新的数据显示，由于SFD突变，TIMP 3的功能并没有被韦尔登发现。我们在福拉尔贝已经建立了一个很好的团队，我们。a.牛内源基因Timp 3表达梅尔aufweisen（Timp 3敲除），bzw.一个SFD相关（S156 C敲入）和一个SFD未敲入（S156 M敲入）突变。该模型解决了物理/超结构问题，并将Zelllinien的分子和功能特性与韦尔登结合起来。我们将进一步研究SFD的病理机制，并将其作为EZM-vermittelter、神经元退行性变的主要研究对象。

Die Sorsby Fundusdystrophie (SPD) ist eine autosomal dominant vererbte Netzhauterkrankung, die sich als zentraler Visusverlust in Folge makulärer Narben- und Gefäßneubildungen manifestiert. Präsymptomatisch finden sich drusenartige Ablagerungen innerhalb der Bruchschen Membran, einer extrazellulären Matrix (EZM), die zwischen dem retinalen Pigmentepithel (RPE) und der Aderhaut liegt. Verursacht wird die SFD durch Mutationen im Gewebsinhibitor der Metalloproteinasen-3 (TIMP3), einem multifunktionellen Protein, das kovalent an die EZM bindet. Neun der bisher identifizierten 11 SFD Mutationen führen zu einem potentiell ungepaarten Cystein, was die Bildung von Disulfid-vermittelten hochmolekularen TIMPS-Aggregaten in der Bruchschen Membran fördert. Der Bezug dieser Aggregatbildung zur Pathogenese der SFD ist bislang unklar. Unsere neueren Daten zeigen, dass die bisher bekannten Funktionen des TIMP3 durch die SFD Mutationen nicht beeinträchtigt werden. In Vorarbeiten haben wir mehrere genmanipulierte Mauslinien etabliert, die u. a. keine endogene Timp3 Expression mehr aufweisen (Timp3 knockout), bzw. eine SFD-assoziierte (S156C knock-in), und eine SFD-unabhängige (S156M knock-in) Mutation im murinen Timp3 Gen tragen. Diese Modelle sollen phänotypisch/ultrastrukturell untersucht und daraus abgeleitete Zelllinien auf molekularer und funktioneller Ebene charakterisiert werden. Dadurch erwarten wir wesentliche Einblicke in den Pathomechanismus der SFD zu gewinnen und einen wichtigen Beitrag zum prinzipiellen Verständnis der Entstehung EZM-vermittelter, neuronaler Degenerationen zu leisten.