Veränderungen im RPE/EZM-Komplex als Ursache degenerativer Netzhauterkrankungen - Untersuchungen zum Pathomechanismus der Sorsby Fundusdystrophie

索斯比基金营养不良症（SPD）为常染色体显性遗传病（nezhauterkrankung, Die ssi, zentraler Visusverlust）在Folge makulärer Narben和Gefäßneubildungen表现。Präsymptomatisch finden sich drusenartige Ablagerungen innerhalb der bruchchen Membran, iner extrazellulären Matrix (EZM), die zwischen dem retinalen Pigmentepithel (RPE) und under Aderhaut light。Verursacht wind die SFD durch基因突变抑制因子-金属蛋白酶-3 (TIMP3)， einem多功能蛋白，价与die EZM结合。Neun der bisher identifizierten 11 SFD Mutationen f<e:1> hren zu einem potentiell ungeparten半胱氨酸，是die Bildung von diulfid -vermittelten hochmolekularen TIMPS-Aggregaten in der Bruchschen Membran fördert。对SFD病原菌的研究进展情况进行了分析。Unsere neveen Daten zeigen, dass die bisher bekanten funcktionen des TIMP3 durch die SFD Mutationen night beeinträchtigt werden。基因敲除（Timp3敲除）是一种内源性的Timp3基因表达方式。eine sfd - associated erte （S156C敲入）和eine SFD-unabhängige （S156M敲入）小鼠Timp3 Gen基因突变。disese Modelle sollen phänotypisch/超微结构与分子和功能分子Ebene特性研究。神经退化学：神经退化学：神经退化学：神经退化学：神经退化学：神经退化学：神经退化学：神经退化学：神经退化学：神经退化学：神经退化学：神经退化学。

Die Sorsby Fundusdystrophie (SPD) ist eine autosomal dominant vererbte Netzhauterkrankung, die sich als zentraler Visusverlust in Folge makulärer Narben- und Gefäßneubildungen manifestiert. Präsymptomatisch finden sich drusenartige Ablagerungen innerhalb der Bruchschen Membran, einer extrazellulären Matrix (EZM), die zwischen dem retinalen Pigmentepithel (RPE) und der Aderhaut liegt. Verursacht wird die SFD durch Mutationen im Gewebsinhibitor der Metalloproteinasen-3 (TIMP3), einem multifunktionellen Protein, das kovalent an die EZM bindet. Neun der bisher identifizierten 11 SFD Mutationen führen zu einem potentiell ungepaarten Cystein, was die Bildung von Disulfid-vermittelten hochmolekularen TIMPS-Aggregaten in der Bruchschen Membran fördert. Der Bezug dieser Aggregatbildung zur Pathogenese der SFD ist bislang unklar. Unsere neueren Daten zeigen, dass die bisher bekannten Funktionen des TIMP3 durch die SFD Mutationen nicht beeinträchtigt werden. In Vorarbeiten haben wir mehrere genmanipulierte Mauslinien etabliert, die u. a. keine endogene Timp3 Expression mehr aufweisen (Timp3 knockout), bzw. eine SFD-assoziierte (S156C knock-in), und eine SFD-unabhängige (S156M knock-in) Mutation im murinen Timp3 Gen tragen. Diese Modelle sollen phänotypisch/ultrastrukturell untersucht und daraus abgeleitete Zelllinien auf molekularer und funktioneller Ebene charakterisiert werden. Dadurch erwarten wir wesentliche Einblicke in den Pathomechanismus der SFD zu gewinnen und einen wichtigen Beitrag zum prinzipiellen Verständnis der Entstehung EZM-vermittelter, neuronaler Degenerationen zu leisten.