Veränderungen im RPE/EZM-Komplex als Ursache degenerativer Netzhauterkrankungen - Untersuchungen zum Pathomechanismus der Sorsby Fundusdystrophie

De Sorsby Fundusdystrophie(SPD)是常染色体显性遗传的vererte Netzhaurkrankung，在Folge makulärer Narben-und Gefäçneubildungen的表现形式中是一种集中的Visusverlust。在Bruchschen膜下发现了一种新的、外在的矩阵(EZM)、RPE(RPE)和Aderhaut liegt。VERURSAHAT将在突变过程中抑制金属蛋白酶-3(TIMP3)、Einem多功能蛋白、DAS和EZM结合。Neun der Bisher‘erten 11 SFD Mutationen führen zu einem Potell ungepaarten Cystein，is die bildung von disulfid-vermittelten hochmolekularen TIMPS-Aggregten in der Bruchschen Mbra fördert.他说：“这是一种疾病的病因。在这一点上，我们不能改变他们的想法，也不能改变他们。在Vorarbeiten haben wir mehrere基因中，发现内源TIMP3基因表达缺失(TIMP3基因敲除)，bzw.eine sfd-assozierte(S156C敲入)，以及eine sfd-unabhängie(S156M敲入)突变。他说：“这是一项非常重要的工作。”我们在SFD和Einen Wichtigen的病理性机制中发现了一条新的途径，即神经细胞退行性变。

Die Sorsby Fundusdystrophie (SPD) ist eine autosomal dominant vererbte Netzhauterkrankung, die sich als zentraler Visusverlust in Folge makulärer Narben- und Gefäßneubildungen manifestiert. Präsymptomatisch finden sich drusenartige Ablagerungen innerhalb der Bruchschen Membran, einer extrazellulären Matrix (EZM), die zwischen dem retinalen Pigmentepithel (RPE) und der Aderhaut liegt. Verursacht wird die SFD durch Mutationen im Gewebsinhibitor der Metalloproteinasen-3 (TIMP3), einem multifunktionellen Protein, das kovalent an die EZM bindet. Neun der bisher identifizierten 11 SFD Mutationen führen zu einem potentiell ungepaarten Cystein, was die Bildung von Disulfid-vermittelten hochmolekularen TIMPS-Aggregaten in der Bruchschen Membran fördert. Der Bezug dieser Aggregatbildung zur Pathogenese der SFD ist bislang unklar. Unsere neueren Daten zeigen, dass die bisher bekannten Funktionen des TIMP3 durch die SFD Mutationen nicht beeinträchtigt werden. In Vorarbeiten haben wir mehrere genmanipulierte Mauslinien etabliert, die u. a. keine endogene Timp3 Expression mehr aufweisen (Timp3 knockout), bzw. eine SFD-assoziierte (S156C knock-in), und eine SFD-unabhängige (S156M knock-in) Mutation im murinen Timp3 Gen tragen. Diese Modelle sollen phänotypisch/ultrastrukturell untersucht und daraus abgeleitete Zelllinien auf molekularer und funktioneller Ebene charakterisiert werden. Dadurch erwarten wir wesentliche Einblicke in den Pathomechanismus der SFD zu gewinnen und einen wichtigen Beitrag zum prinzipiellen Verständnis der Entstehung EZM-vermittelter, neuronaler Degenerationen zu leisten.