脂肪萎縮性糖尿病の病態とレプチン作用における肝AMPKの意義に関する研究

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申請者はこれまでに脂肪萎縮性糖尿病のモデル動物、A-Zipトランスジェニックマウスでは肝臓におけるAMPK活性及び下流の代謝制御シグナルの減弱が生じていることのほか、レプチン投与により骨格筋のみならず肝臓においてもAMPKの活性化が生じることなどを解明してきた。本研究の初年度においてまず、レプチントランスジェニックマウスにおいても骨格筋のみならず肝臓におけるAMPK活性の亢進が生じていることを見出した。A-ZIPトランスジェニックマウスをレプチントランスジェニックマウスと交配したF1マウスを解析したところ、F1マウスではレプチントランスジェニックマウスと同程度にまで骨格筋および肝臓のAMPK活性の亢進が生じていた。この時、骨格筋および肝臓における異所性脂肪の蓄積も完全に解消されていた。さらにメカニズムに関して検討したところ、レプチン投与による肝AMPK活性化は迷走神経切断手術による影響を受けず、化学的交感神経除神経により完全に阻害されることを見出した。さらに、αブロッカーの共投与によっても完全に阻害されることから、レプチンは交感神経系α作用を介して肝AMPK活性化作用を示すと考えられる。なお、βブロッカー共投与による阻害は認められなかった。次に、レプチンが直接肝臓に作用し、AMPK活性化を引き起こす可能性に関して単離肝細胞を用いて検討したところ、レプチン刺激によるAMPK活性化は単離肝細胞では生じず、活性はむしろ一時的に低下したことから、骨格筋と異なり、肝臓ではレプチンの直接作用によるAMPK活性化は生じないと考えられた。以上より、脂肪萎縮性糖尿病における脂肪肝の発症ないし進展に肝AMPKシグナルの減弱が関与し、レプチンは肝臓への直接作用ではなく、交感神経系のα作用を介した中枢性のシグナルを介して肝AMPKを活性化し、脂肪肝を改善する可能性が示唆された。(宮本ら,投稿中)