オルタナティブオートファジーの分子機構および生理的意義の解明

本研究では、Atg5/Atg7非依存性のオルタナティブオートファジーの全容を解明することを目的として研究を開始した。具体的には、オルタナティブオートファジー制御機構の解明、特に既知の細胞生存や代謝の制御に関与する分子との相互作用、コンベンショナルオートファジーとのクロストーク、生理的・病理的意義、さらにオルタナティブオートファジーの特異的マーカーの同定などを目的とした。前年度までに、アポトーシスの抑制因子であるBcl-2がコンベンショナルオートファジーの制御に関与していること、また一方で、我々が同定したオルタナティブオートファジーにおいても、Bcl-2がその制御に関係しているということを細胞の系およびマウスの系で明らかにした。オートファジーが飢餓応答として重要であることから、代謝制御に関与する分子との相互作用について検討を行った。ミトコンドリアタンパクのアセチル化の制御に重要なサーチュイン分子であるSIRT3がオートファジー、特にミトコンドリア特異的オートファジーであるマイトファジーの制御に関係している可能性を考え、実験を行った。遺伝子ノックダウン、またはノックアウト細胞を用いた検討により、SIRT3の欠損がオートファジーの抑制をもたらす可能性が示唆された。また、マイトファジーに対するSIRT3の影響は明らかではなかった。今後はSIRT3と相互作用するオートファジー制御因子の同定を目標とし、プロテオーム、インターラクトローム解析を行って行く予定である。

本研究では、Atg5/Atg7非依存性のオルタナティブオートファジーの全容を解明することを目的として研究を開始した。具体的には、オルタナティブオートファジー制御機構の解明、特に既知の細胞生存や代謝の制御に関与する分子との相互作用、コンベンショナルオートファジーとのクロストーク、生理的・病理的意義、さらにオルタナティブオートファジーの特異的マーカーの同定などを目的とした。前年度までに、アポトーシスの抑制因子であるBcl-2がコンベンショナルオートファジーの制御に関与していること、また一方で、我々が同定したオルタナティブオートファジーにおいても、Bcl-2がその制御に関係しているということを細胞の系およびマウスの系で明らかにした。オートファジーが飢餓応答として重要であることから、代謝制御に関与する分子との相互作用について検討を行った。ミトコンドリアタンパクのアセチル化の制御に重要なサーチュイン分子であるSIRT3がオートファジー、特にミトコンドリア特異的オートファジーであるマイトファジーの制御に関係している可能性を考え、実験を行った。遺伝子ノックダウン、またはノックアウト細胞を用いた検討により、SIRT3の欠損がオートファジーの抑制をもたらす可能性が示唆された。また、マイトファジーに対するSIRT3の影響は明らかではなかった。今後はSIRT3と相互作用するオートファジー制御因子の同定を目標とし、プロテオーム、インターラクトローム解析を行って行く予定である。