巨大核出現メカニズムを起点としたin vivo短期発がん分子指標の探索

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化学物質の発がん性評価手法であるゲッ歯類を用いた発がん性試験は、長期間に亘り、コスト、評価の効率性や動物愛護の面で課題が大きく、短期間で発がん性を予測出来る評価系の確立が求められている。昨年度の研究で、標的臓器に関わらずラット28日間投与で高い増殖活性を示す発がん物質では、細胞増殖指標のKi-67、minichromosome maintenance 3(Mcm3)、G_2/M期に機能するtopoisomerase IIα(TopoIIα)、ubiquitin D(Ubd)、アポトーシス指標のTUNEL陽性細胞が、発がん性短期予測指標となり得る可能性を示唆した。当該年度では、これらの指標候補の発がん過程早期への関与を探るため、肝臓、甲状腺、膀胱、前胃及び腺胃を標的としたラット二段階発がんモデルを用いた発がんプロモーション実験を行い、発がんプロモーション過程早期に形成される前がん病変及び過形成病変に対する局在性を探索した。結果、Ki-67、Mcm3、Topo IIαそしてアポトーシスは、前がん病変と考えられている肝臓のglutathione S-transferase placental form陽性肝細胞巣ないし甲状腺のphospho-p44/42mitogen-activated protein kinase陽性細胞巣内で陽性細胞数の増加が認められた。また、膀胱、前胃及び腺胃に形成された過形成病変内でも同様の反応性が示された。一方、Ubd陽性細胞は前がん病変内では増加せず過形成病変内でのみ増加が認められた。以上のことより、指標候補のうちUbdにのみ反応性を示さなかった肝臓や甲状腺の前がん病変では細胞増殖とアポトーシスが関与するが、UbdによるM期破綻はもはやこの過程には関与していないことが示唆された。またそれとは対照的に、Ubdを含む指標候補全てに反応性を示した膀胱、前胃および腺胃の過形成病変は、28日間投与例と同様の反応性であることから、前がん病変としての細胞の特徴をまだ有しておらず、前がん病変の過程に入る以前の状態にあるものと示唆された。