Mechanismen der Gefäßdestabilisierung durch Tumorwachstum - Einfluss des Angiopietin-Tie-2-Systems auf die Funktion und Morphologie der Blutgefäße

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Für die Ausbildung eines reifen, stabilen Gefäßsystems sind die durch das Angiopoietin-Tie-2-System vermittelten Wechselwirkungen zwischen Endothelzellen und Perizyten/glatten Muskelzellen unerlässlich. Die endothelzell-spezifischen Faktoren Angiopoietin-1 und -2 (Ang-1, Ang-2) sind Liganden der im Endothel exprimierten Rezeptortyrosinkinase Tie-2, üben aber nach ihrer Bindung eine unterschiedliche Wirkung aus. Ang-1 führt zu einer Autophosphorylierung des Rezeptors und nachfolgend zu einer Stabilisierung der Gefäße durch Rekrutierung von perivaskulären Zellen (Suri et al., Cell 87: 1171-1180, 1996). Im Gegensatz dazu wirkt Ang-2 inhibitorisch. Durch die Bindung an Tie-2 induziert es den Verlust von Zell-Matrix-Kontakten und leitet so die Destabilisierung der Gefäße ein (Maissonpierre et al., Science 277: 55-60, 1997). Wir wollen die Mechanismen der Interaktion zwischen Endothel und perivaskulären Zellen unter pathologischen Bedingungen untersuchen. Dazu sollen transgene Mäuse eingesetzt werden, die Ang-1 und Ang-2 tetracyclin-induzierbar in allen Gefäßen exprimieren. In diesen Mäusen soll das Tumorwachstum von unterschiedlichen Tumorzelllinien untersucht werden. Durch die Gabe von Doxicyclin kann die Expression des jeweiligen Angiopoietins zu unterschiedlichen Wachstumspunkten des Tumors abgeschaltet werden. Die Auswirkung der temporären endothelialen Überexpression auf die Vaskularisierung des Tumors kann so untersucht und die Mechanismen der Interaktion zwischen den Zellen der Gefäßwand verstanden werden.