Charakterisierung von Src-Kinasen als molekulare Zielstruktur für die Therapie Philadelphia-positiver Leukämien.

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Philadelphia (Ph)-positive Leukämien sind durch die Expression von Bcr-Abl, einem Fusionsprotein mit deregulierter Tyrosinkinase-Aktivität gekennzeichnet. Es kennzeichnet die Mehrzahl der Fälle von chronisch myeloischer Leukämie und 25-30% der Fälle von akuter lymphatischer Leukämie. Mit STI571, einem Abl-spezifischen Tyrosinkinase-Inhibitor, wurde in den letzten Jahren eine molekulare Therapie für Bcr-Abl induzierte Leukämien klinisch etabliert. Dieser Inhibitor führt aber nicht bei allen Formen Phl-positiver Leukämien zur vollständigen Heilung. Dies gilt insbesondere für die Blastenkrise der CML und für die primäre B-ALL. Eigene Untersuchungen haben gezeigt, dass Bcr-Abl zur Aktivierung von Src-Kinasen in hämatopoetischen Zellen führt. Im Unterschied zu vielen anderen Signalwegen, erfolgt die Aktivierung der Src-Kinasen unabhängig von der Abl-Kinase. Experimente mit Src-Kinase-Knockout-Mäusen deuten auf eine essentielle Bedeutung dieser Kinasen zumindest in der Entstehung der Bcr-Abl positiven B-ALL hin. Ziel des hier beantragten Projektes ist es, ein besseres Verständnis zur Rolle der Src-Kinasen in Bcr-Abl-positiven Leukämien zu gewinnen. Die Untersuchungen zur Rolle der Src-Kinasen für die Leukämogenese in-vivo sollen fortgesetzt werden. Darüber hinaus soll Einblick in die durch Src-Kinasen regulierten Signalwege und Gene gewonnen werden. Schließlich soll untersucht werden, ob Src-Kinasen als Zielstruktur für eine molekulare Therapie, insbesondere mit spezifischen Src-Kinase-Inhibitoren in Frage kommen.