血球細胞分化における転写伸張制御因子の同定

血细胞分化中转录延伸调节因子的鉴定

• 批准号: 22659182
• 负责人: 田村 智彦
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22659182/
• 关键词: 細胞・組織; 遺伝子; 発現制御

転写因子IRF8の発現は慢性骨髄性白血病(CML)患者で著減し、IRF8欠損マウスはCML様病態を呈する。本研究者はこれまでIRF8がミエロイド系細胞の分化・増殖を制御することを明らかにし、直接の標的遺伝子や標的DNA配列を同定してきた。しかしMφ系で最も代表的な遺伝子M-CSF受容体(Csf1r)については、IRF8はあくまで間接的に、新たに合成される未知のIRF8誘導蛋白(IMAFと名付ける)を介して、しかも転写開始以降の作用点も持ってこれを誘導する可能性が考えられた。そこで本研究ではこのIMAFの同定を試みることで、将来的に今まであまり重要視されてこなかった、細胞分化における転写開始以外による遺伝子発現制御機構を理解することを目指した。まず、クロマチン免疫沈降法(ChIP)によって、IRF8がCsf1r遺伝子を強く誘導する際には実際、直接Csf1r遺伝子には結合しないこと、そして転写開始に伴って生じるH3K4me3はIRF8導入前から生じており導入後も数倍しか増強しないのに対し、転写伸長に伴って生じるH3K36me3は25倍も増強することを見出した。IMAF遺伝子候補の最初の条件を(1)IRF8と相同性の高いIRF4もCsf1rを誘導することを利用して計5通りの系でマイクロアレイによる網羅的遺伝子発現解析を行ない、すべての系でIRF8,4いずれによっても早期に誘導されること、(2)ChIP-シーケンスでIRF8がその5'領域に結合するものであること、とした。そして次にIMAF候補遺伝子の導入とノックダウンを行なった。その結果IMAFとして、RNA結合ドメインを持つがこれまで機能が明らかでなかった分子と、Csf1rの発現を増強することが知られている既知の転写抑制因子の二つを同定することができた。現在その二分子の、Csf1r発現誘導における作用点の解析に進んでいる。

Expression of IRF-8 in patients with chronic osteoblastic leukemia (CML) is associated with decreased levels of IRF-8 in patients with CML. The authors of this study sought to determine the DNA alignment of target genes in IRF8 cells, which were isolated from human breast cancer cells. M-CSF receptor (Csf1r) is the most representative of M-CSF receptor, IRF8 is the most indirect, newly synthesized and unknown IRF8-inducible protein (IMAF) is the most important. This study is aimed at understanding the mechanism of gene development in addition to the identification of the gene in the future. In case of strong induction of IRF8 Csf1r gene, direct Csf1r gene combination was observed, and H3K4me3 gene combination was observed before introduction of IRF8, and H3K36me3 gene combination was observed. The initial conditions of IMAF candidate are: (1)IRF8 and high identity IRF4 and Csf1r,(2)IRF8 and high identity IRF4 and Csf1r,(3) IRF8 and high identity IRF8 and Csf1r,(4) IRF 8 and Csf1r,(5) IRF8 and Csf1r. The IMAF candidate is introduced into the system. As a result, IMAF and RNA binding factors remain constant, and the function of IMAF and RNA binding factors remains constant. Now the two molecules, Csf1r appear induced, the analysis of the point of action proceeds.

项目成果

治らない炎症が引き起こす疾患の分子機構

无法治愈的炎症引起的疾病的分子机制

• 发表时间: 2010
• 期刊: 細胞工学
• 作者: 市野素英;堀田千絵;田村智彦
• 通讯作者: 田村智彦

A shared role of transcription factors IRF4 and IRF8 in myeloid cell development

转录因子 IRF4 和 IRF8 在骨髓细胞发育中的共同作用

• 发表时间: 2009
• 作者: 加藤隆幸;ら
• 通讯作者: ら

Contribution of IRF5 in B cells to the development of murine SLE-like disease through its transcriptional control of the IgG2a locus

• DOI: 10.1073/pnas.1005599107
• 发表时间: 2010-06-01
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Savitsky, David A.;Yanai, Hideyuki;Honda, Kenya
• 通讯作者: Honda, Kenya