权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

c-MET阻害剤ARQ197の細胞増殖抑制機構の解明

阐明c-MET抑制剂ARQ197的细胞生长抑制机制

基本信息

批准号：
22700925
负责人：
鹿目知子
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Showa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22700925/
关键词：
c-MET NSCLC EGFR-TKI ubiquitin/proteasome ARQ197

项目摘要

c-MET(肝細胞増殖因子(HGF)の受容体)は、種々のヒト癌で過剰発現することが知られている。ARQ197は、新しい低分子c-MET抑制薬として開発され、Phase I臨床試験で重篤な有害事象を認めず効果的な抗腫瘍活性を示すことが明らかとなったことから、臨床応用が期待されている。我々の研究において、ヒト非小細胞肺がん株PC-9およびEGFR-TKI耐性PC-9/MET細胞株はARQ197に対してほぼ等しい感受性を示した(IC50値:約500nM)。一方、ARQ197はPC-9/METにおいてのみEGFR阻害剤erlotinibと相加的な抗腫瘍効果を示した。ARQ197は他のMET阻害剤と異なり、ATP mimicとして機能せずATP結合領域近傍に結合することが知られているが、MET阻害の分子機構は明らかとなっていない。このことから我々は、ARQ197のMET阻害分子機構について検討した。この結果、MET過剰発現が認められるPC-9/MET細胞においてARQ197処理24時間後に、特異的にMET蛋白質の発現低下が認められることが明らかとなった。c-MET mRNAの発現、安定性には影響を認めないことから、この効果はpost-translationalな調節機構が関与していると考えられた。c-MET蛋白質はubiquitin ligase cCblと結合してユビキチン/プロテアソーム経路により分解されることが知られることから、プロテアソーム阻害剤bortezomibのc-MET発現低下作用に及ぼす影響を検討した。この結果、ARQ197によるc-METの発現低下はbortezomibにより完全に抑制されることが明らかとなった。これらのデータは、ARQ197がユビキチン/プロテアソーム経路による蛋白質分解経路の活性化を介してc-METのkinase活性を抑制することを示唆する。

c-MET(receptor of hepatocyte growth factor (HGF)) is the key factor in the development of hepatocellular carcinoma. ARQ197 is a novel low molecular weight c-MET inhibitor developed in Phase I clinical trials to identify harmful events and to demonstrate anti-tumor activity. In our study, non-small cell lung cell line PC-9 and EGFR-TKI resistant PC-9/MET cell line ARQ197 were shown to be sensitive to the presence of EGFR-TKI (IC50 value: approximately 500nM). ARQ197 showed the anti-tumor effect of EGFR inhibitor in PC-9/MET. ARQ197 has the ability to bind ATP to other MET inhibitors, ATP mimics, and MET inhibitors. ARQ197 and MET molecular mechanisms are being investigated. As a result, MET protein expression decreased after 24 hours of ARQ197 treatment in PC-9/MET cells. c-MET mRNA expression, stability, and post-translational regulatory mechanisms c-MET protein binds to ubiquitin ligase cCbl and is expected to decompose in the protein pathway. As a result, ARQ197 was found to be lower than bortezomib, which was completely suppressed. ARQ197 provides an indication of the activation of the protein breakdown pathway and the inhibition of c-MET kinase activity in the protein breakdown pathway.