Neutrophil derived proteinases abolish the IFNG signature in NSCLC

中性粒细胞衍生的蛋白酶消除 NSCLC 中的 IFNG 特征

基本信息

  • 批准号:
    10717448
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 57.31万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-07-07 至 2028-06-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

ABSTRACT Although immune checkpoint inhibitor (ICI) therapy has been a tremendous clinical success, just ~20% of non- small cell lung cancer (NSCLC) patients respond to anti-PD1/PDL1 therapy. The two major factors predictive of favorable treatment response to ICI therapy are the presence of the IFNG signature and evidence of CD8+ T cell infiltration into malignant tumor. Work from our group has shown that neutrophil infiltrated non-small cell lung cancers do not display the IFNG signature, do not display CD8+ infiltration into malignant tumor, and do not respond to ICI treatment. Our hypothesis to explain these observations is that tumor-associated neutrophils release proteinases that degrade key cytokines (IFNG), chemokines (CXCL-9, -10, -11) and a chemokine receptor (CXCR3) that destroys the IFNG mediated chemotactic gradient that facilitates T cell infiltration into tumors. The proposed studies will demonstrate that a number of key neutrophil-derived proteinases are capable of degrading T cell recruiting chemokines and CXCR3 and identify the novel cleavage products resulting from these events. The functional consequences of these proteolytic events will be demonstrated in novel multicellular tumor-in-chip systems and in state-of-the art mouse models of lung cancer. Lastly, we will employ a combined fluorescent in-situ hybridization (FISH) and multiplexed immunohistochemistry (M-IHC) panel to study the relationship between CXCL9 expressing tumor cells, infiltrating CD8+CXCR3+ T cells, and TAN and determine the impact that these measures have on ICI treatment outcomes in NSCLC patients.
抽象的 尽管免疫检查点抑制剂 (ICI) 疗法在临床上取得了巨大成功,但只有约 20% 的非免疫检查点抑制剂 (ICI) 疗法在临床上取得了巨大成功。 小细胞肺癌 (NSCLC) 患者对抗 PD1/PDL1 治疗有反应。预测的两大因素 ICI 治疗的良好治疗反应是 IFNG 特征的存在和 CD8+ T 细胞的证据 浸润恶性肿瘤。我们小组的工作表明,中性粒细胞浸润非小细胞肺 癌症不显示 IFNG 特征,不显示 CD8+ 浸润到恶性肿瘤中,也不显示 对 ICI 治疗有反应。我们解释这些观察结果的假设是肿瘤相关的中性粒细胞 释放降解关键细胞因子 (IFNG)、趋化因子 (CXCL-9、-10、-11) 和趋化因子的蛋白酶 受体(CXCR3)破坏 IFNG 介导的趋化梯度,促进 T 细胞浸润 肿瘤。拟议的研究将证明许多关键的中性粒细胞衍生的蛋白酶能够 降解 T 细胞募集趋化因子和 CXCR3 并鉴定出新的裂解产物 这些事件。这些蛋白水解事件的功能后果将在新型多细胞中得到证明 芯片内肿瘤系统和最先进的肺癌小鼠模型。最后,我们将采用组合 荧光原位杂交 (FISH) 和多重免疫组织化学 (M-IHC) 组合来研究 CXCL9表达肿瘤细胞、浸润CD8+CXCR3+T细胞和TAN之间的关系并确定 这些措施对 NSCLC 患者 ICI 治疗结果的影响。

项目成果

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