Neutrophil derived proteinases abolish the IFNG signature in NSCLC

中性粒细胞衍生的蛋白酶消除 NSCLC 中的 IFNG 特征

基本信息

  • 批准号:
    10717448
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 57.31万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-07-07 至 2028-06-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

ABSTRACT Although immune checkpoint inhibitor (ICI) therapy has been a tremendous clinical success, just ~20% of non- small cell lung cancer (NSCLC) patients respond to anti-PD1/PDL1 therapy. The two major factors predictive of favorable treatment response to ICI therapy are the presence of the IFNG signature and evidence of CD8+ T cell infiltration into malignant tumor. Work from our group has shown that neutrophil infiltrated non-small cell lung cancers do not display the IFNG signature, do not display CD8+ infiltration into malignant tumor, and do not respond to ICI treatment. Our hypothesis to explain these observations is that tumor-associated neutrophils release proteinases that degrade key cytokines (IFNG), chemokines (CXCL-9, -10, -11) and a chemokine receptor (CXCR3) that destroys the IFNG mediated chemotactic gradient that facilitates T cell infiltration into tumors. The proposed studies will demonstrate that a number of key neutrophil-derived proteinases are capable of degrading T cell recruiting chemokines and CXCR3 and identify the novel cleavage products resulting from these events. The functional consequences of these proteolytic events will be demonstrated in novel multicellular tumor-in-chip systems and in state-of-the art mouse models of lung cancer. Lastly, we will employ a combined fluorescent in-situ hybridization (FISH) and multiplexed immunohistochemistry (M-IHC) panel to study the relationship between CXCL9 expressing tumor cells, infiltrating CD8+CXCR3+ T cells, and TAN and determine the impact that these measures have on ICI treatment outcomes in NSCLC patients.
摘要 虽然免疫检查点抑制剂(ICI)治疗已经取得了巨大的临床成功,但只有约20%的非免疫检查点抑制剂治疗。 小细胞肺癌(NSCLC)患者对抗PD 1/PDL 1治疗有反应。两个主要的预测因素 对ICI治疗有利的治疗反应是IFNG标记的存在和CD 8 + T细胞的证据, 恶性肿瘤浸润。我们小组的工作表明,中性粒细胞浸润的非小细胞肺 癌症不显示IFNG标记,不显示CD 8+浸润到恶性肿瘤中,并且不 对ICI治疗有反应。我们解释这些观察结果的假设是,肿瘤相关中性粒细胞 释放降解关键细胞因子(IFNG)、趋化因子(CXCL-9、-10、-11)和趋化因子的蛋白酶 受体(CXCR 3),破坏IFNG介导的趋化梯度,促进T细胞浸润到 肿瘤的拟议的研究将证明,一些关键的嗜中性粒细胞衍生的蛋白酶能够 降解T细胞募集趋化因子和CXCR 3,并确定由 这些事件。这些蛋白水解事件的功能后果将在新的多细胞生物学中得到证实。 肿瘤芯片系统和最先进的肺癌小鼠模型。最后,我们将使用一个组合 荧光原位杂交(FISH)和多重免疫组织化学(M-IHC)面板,以研究 表达CXCL 9的肿瘤细胞、浸润性CD 8 + CXCR 3 + T细胞和TAN之间的关系, 这些措施对NSCLC患者ICI治疗结局的影响。

项目成果

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