New inhibitors of the NAD-dependet histone deacetylases

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Sirtuine sind Homologe des Hefeproteins Sir2 und bilden eine neue Klasse der Histon-Desacetylasen. Ihre Bedeutung für die Biologie der Zelle ist noch weitgehend ungeklärt, aber erste Befunde deuten auf grundlegende Funktionen hin. Zu den bislang beschriebenen Aufgaben dieser Proteine gehören die Genaktivierung an definierten Stellen im Chromosom, die Mitwirkung an der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen und die Beteiligung an Alterungsprozessen. Die Mitwirkung an der Entstehung von bestimmten Krebsformen wird diskutiert. Eine Möglichkeit, einzelne Mitglieder dieser Familie zu inaktivieren und damit ihre Funktion aufzuklären, ist die Ausschaltung der Aktivität durch spezifische Hemmstoffe. Bisher sind erst drei Sirtuin-Hemmstoffe mit geringer Subtypspezifität beschrieben. Im Rahmen dieses Projektes sollen in Substanzbibliotheken neue Hemmstoffe identifiziert und nachfolgend auf spezifische Hemmung einzelner Subtypen getestet werden. Es ist geplant, durch synthetische Abwandlungen Leitstrukturen zu optimieren, um größtmögliche Spezifität zu erreichen. Zelluläre Wirkungen sollen an etablierten Hefekulturmodellen getestet werden. Das Ziel des Projektes ist das tiefere Verständnis dieser neu entdeckten, ubiqitär vorhandenen Proteinfamile und ihrer Verknüpfung mit pathologischen Veränderungen der Zelle.