N-カドヘリンを標的とした口腔癌の新規治療法開発に関する研究

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近年、N-カドヘリンの細胞外ドメインとfibroblast growth factor receptor (FGFR)の相互作用が報告された。よって、今年度はFGFR1のinhibitorであるPD173074によるN-カドヘリンとFGFR1の相互作用の抑制が新規治療として利用できるかどうかについて調べた。1)EMTを起こした口腔癌細胞であるHOC313、KOSCC25B、KOSCC33Aに対してPD173074を作用させると、細胞増殖と浸潤能ならびに遊走能が著明に抑制されることが明らかとなった。2)PDI73074投与は、EMTを起こした口腔癌細胞におけるSnai11とSnai12の発現をmRNAならびにタンパクレベルにおいて抑制する一方で、E-cadherinの発現を誘導する事が明らかとなった。この時、癌細胞は、形態学的に紡錘形から多角形に変化し、β-cateninの発現とadherent junctionsの形成が促進された。3)口腔癌の浸潤に関わるMMP発現に及ぼすPDI73074の影響を検討したところ、PDI73074はMMP3, MMP10, MMP12 and MMP13は発現を抑制した。4)EMTとMMP遺伝子に、activator protein 1 (AP-1)と結合する領域が存在することが知られているため、これに関連するシグナル伝達系遺伝子の発現を検索した。その結果、PD173074はERK1/2とp38のリン酸化を抑制し、次いでc-Junを抑制した。また、siRNAによるc-Junの抑制は、Snail1の発現を減少させ、E-cadherinの発現を元進させることが明らかとなった。以上のことから、PD173074がEMTを示す口腔癌細胞にMETを誘導し、癌細胞の有する旺盛な増殖力や浸潤能ならびに転移能等の悪性形質を抑制することが明らかになり、PDI73074を口腔癌に対する新しい治療薬として応用できる可能性が示された。マイクロアレイ解析を用いEMTを誘導した細胞とその親細胞を比較することによって、変化の見られるmiRNAを同定した。その中でN一カドヘリンを標的としたmiRNAXについて解析を進め興味深い結果を得ている。この結果は現存論文にまとめている。