造血器におけるTET2の機能解析およびメチル化への影響の解明

TET2在造血器官中的功能分析及其对甲基化的影响

• 批准号: 11J01028
• 负责人: 武藤 秀治
• 金额: $ 0.83万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J01028/
• 关键词: TET2; T細胞性リンパ腫; 濾胞性ヘルパーT細胞; Bc16; メチル化異常; ハイドロキシメチルシトシン; 造血器腫瘍

1.TET2遺伝子改変マウスによる血液細胞の機能解析:(1)胎児肝細胞解析:tET2 gene trap (tET2^<GT>)マウスは,Tet2の発現が20%まで減弱したノックダウンマウスであり,5ヒドロキシメチルシトシンは野生型の半量まで減弱していた.このTet2^<gt/gt>マウスの胎児肝では,造血幹細胞を含む分画の増加を認め,継代移植にて競合的再構築能の亢進を認めた.(2)成体解析:Tet2^<gt/gt>は生後数日以内に死亡するため成体が得られないとされていたが,我々の施設では野生型に比べメンデル比の半分程度のホモ型の成体が得られた.Tet2^<gt/gt>マウスでは,60週齢未満のマウスにおいて脾腫およびCD4+/PD1+/Cxcr5+の濾胞性ヘルパーT細胞(Tfh)の増多を認めた.60週齢以上の7匹中5匹においてリンパ腫を発症した.リンパ腫細胞は免疫組織化学的にTfh細胞と同様であり,Tet2^<gt/gt>マウスではヒトにおけるPTCL,NOSに相当するリンパ腫を発症することを明らかにした.2.リンパ腫細胞における下流遺伝子の発現解析野生型とリンパ腫細胞におけるマイクロアレイの解析を行った.Gene Set Enrichment Analysisの解析結果より,Tet2^<gt/gt>マウスに生じたリンパ腫細胞は,Bc16,cMaf,PD1,Iccosなどの発現上昇を認め,Tfh細胞と似通った発現パタンをとることを明らかにした.3.リンパ腫細胞におけるエピゲノム解析Tfh細胞の重要な転写因子であるBc16はintron1のメチル化の亢進により,発現が正に制御されることが知られている.Tet2^<gt/gt>に生じたリンパ腫細胞では同部位が高メチル化状態を呈していることをMeDIPおよびバイサルファイトシークエンスで明らかにした.Tet2の機能低下がBc16の異常なメチル化を引き起こし,PTCL,NOSに相当するリンパ腫の発症に関与する可能性が考えられる.

1. Functional analysis of TET2 gene trap:(1) fetal liver cell analysis: tET2 gene trap (tET2^<GT>): However, Tet2 expression was reduced by 20%, 5%, and half of the wild type. Tet2^&lt;gt/gt&gt; The fetal liver, hematopoietic stem cells, including the proliferation of recognition, recognition of the reconstruction of competition in generation transplantation. (2)Adult analysis:Tet2^&lt;gt/gt&gt; adult is dead within a few days of birth, and we are designed to be wild type. Tet2 ^&lt;gt/gt&gt; adult is half the size of the wild type. Tet2 ^&lt;gt/gt&gt; adult is dead within 60 weeks of birth. CD4 +/PD1 +/Cxcr5 + filter T cell (Tfh) is dead within 7 weeks of birth. Immunohistochemical analysis of Tfh cells and Tet2 ^&lt;gt/gt&gt; and PTCL,NOS expression of Tfh cells and PTCL expression of Tfh cells and PTCL,NOS expression of Tfh cells and PTCL expression of Tfh cells and PTCL, NOS expression of Tfh cells and PTCL expression of Tfh cells and PTCL, NOS expression of Tfh cells and PTCL expression of Tfh cells. Tet2^&lt;gt/gt&gt; Tc16,cMaf, PD1,Iccos and Tfh cells were found to be hyperactive. Tc16,cMaf, PD1 and Iccos were found to be hyperactive. Tfh cells were found to be hyperactive. Tet2 ^&lt;gt/gt&gt; The occurrence of abnormal cell differentiation in the same part of the cell is a possibility of abnormal cell differentiation in Tet2,PTCL,NOS.

项目成果

Reduced Tet2 Function Contributes to Development ofPeripheral T-cell Lymphoma.

Tet2 功能降低导致外周 T 细胞淋巴瘤的发生。

• 发表时间: 2012
• 作者: 岩渕功誠;田村謙太郎;南野亮子;高木慎吾;西村いくこ;武藤 秀治;Hideharu Muto;Hideharu Muto
• 通讯作者: Hideharu Muto

TET2機能低下によるT細胞リンパ腫のモデリング

TET2 功能下降导致的 T 细胞淋巴瘤建模

• 发表时间: 2013
• 作者: 岩渕功誠;田村謙太郎;南野亮子;高木慎吾;西村いくこ;武藤 秀治
• 通讯作者: 武藤 秀治

Analysis of 5-hydroxymethylcytosine in human blood cells and leukemic cells

人血细胞和白血病细胞中 5-羟甲基胞嘧啶的分析

• 发表时间: 2011
• 作者: 岩渕功誠;田村謙太郎;南野亮子;高木慎吾;西村いくこ;武藤 秀治;Hideharu Muto;Hideharu Muto;Hideharu Muto;Terukazu Enami;Hideharu Muto;Mamiko Sakata-Yanagimoto
• 通讯作者: Mamiko Sakata-Yanagimoto

Reduced Tet2 function contributes to development of peripheralT-cell lymphoma with follicular T -cell markers in mice.

Tet2 功能降低导致小鼠出现具有滤泡 T 细胞标志物的外周 T 细胞淋巴瘤。

• 发表时间: 2012
• 作者: 岩渕功誠;田村謙太郎;南野亮子;高木慎吾;西村いくこ;武藤 秀治;Hideharu Muto
• 通讯作者: Hideharu Muto

Impaired Tet2 function leads to enlargement of hematopoietic stem cell compartment and competitive repopulation capacity.

Tet2 功能受损会导致造血干细胞区室扩大和竞争性增殖能力。

• 发表时间: 2012
• 作者: 岩渕功誠;田村謙太郎;南野亮子;高木慎吾;西村いくこ;武藤 秀治;Hideharu Muto;Hideharu Muto;Hideharu Muto;Terukazu Enami;Hideharu Muto
• 通讯作者: Hideharu Muto